Melatonin

Melatonin (N-Acetyl-5-Methoxytriptamin) ist ein Peptidhormon, das von der Epiphyse – einem neuroendokrinen Organ im Gehirn – produziert und ausgeschüttet wird. Die Synthese findet außerdem im Magen-Darm-Trakt, in der Leber, der (Neben-)Niere, im Herzen, im Thymus, in den Genitalien, im Uterus sowie in bestimmten Zellen des Immunsystems statt.

Die primäre physiologische Rolle des zentral-produzierten Melatonins besteht darin, den 24-Stunden-Rhythmus zu beeinflussen. Dies wird auch als chronobiologische Wirkung von Melatonin bezeichnet. Von allen 24-Stunden-Rhythmen ist der Schlaf-Wach-Rhythmus der bekannteste. Aber auch viele andere Prozesse zeigen einen 24-Stunden-Rhythmus: Hormongesteuerte Körperfunktionen wie Körpertemperatur, Blutdruck und Urinproduktion zeigen Tag- und Nachtschwankungen. Der Rhythmus wird durch äußere und innere Faktoren gesteuert. Zu den äußeren Faktoren gehören Temperatur, Licht, Nahrungsverfügbarkeit und soziale Einflüsse. Melatonin synchronisiert das innere hormonelle Milieu mit den äußeren Faktoren; auf diese Weise synchronisiert Melatonin unsere biologische Uhr (die etwas weniger als 24 Stunden umfasst) mit dem 24-Stunden-Rhythmus von Tag und Nacht.

Melatonin-Rezeptoren finden sich im Gehirn, auf der Netzhaut, in Milz, Leber, Bauchspeicheldrüse, Genital- und Brustdrüsen, Gebärmutter, Thymus, Magen-Darm-Trakt, Immunzellen und Fettgewebe, was darauf hindeutet, dass all diese Organe von Melatonin beeinflusst werden. Auch in allen Mitochondrien aller eukaryotischen Zellen wird eine bestimmte Menge Melatonin produziert. Melatonin hat also neben der Regulierung des zirkadianen Rhythmus mehrere Funktionen. So hat Melatonin u. a. antioxidative und immunmodulatorische Eigenschaften, stimuliert die Autophagie und beeinflusst stark den Glucose- und Fettstoffwechsel. 

Melatonin ist natürlich für seine schlaffördernde Wirkung bekannt. Bei Menschen mit gestörtem Schlaf-Wach-Rhythmus, zum Beispiel durch Jetlag, Nachtschichten oder neuropsychiatrische Erkrankungen, sorgt Melatonin für die Regulierung des Schlaf-Wach-Rhythmus. Darüber hinaus wird eine Melatonin-Supplementierung häufig bei neurodegenerativen Syndromen, Autismus-Spektrum-Störungen, Depressionen, Glaukom, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, polyzystischem Ovarialsyndrom (PCOS), Präeklampsie, Fruchtbarkeitsstörungen, COVID-19, Refluxkrankheit und Magengeschwüren eingesetzt.

Das im Gehirn produzierte Melatonin kann durch passive Diffusion die Epiphyse verlassen und in die Rückenmarksflüssigkeit und in den Blutkreislauf fließen. Chronobiologische Effekte werden dann durch die Bindung von Melatonin an seine Rezeptoren in Zellmembranen verschiedener Gewebe erzeugt. Das zirkulierende Melatonin erreicht seinen Höhepunkt in der Nacht (2:00–4:00), während die Melatoninkonzentration etwa in den Morgenstunden das Minimum erreicht. Der Blutspiegel ist in der Nacht 5–10 mal höher als am Tag.

Das Melatoninmolekül ist gleichzeitig hydrophil und lipophil und kann daher leicht die Blut-Hirn- und Plazentaschranke passieren [1].

Melatonin wirkt regulierend, indem es an Rezeptoren bindet. Melatoninrezeptoren wurden in hypothalamischen suprachiasmatischen Kernen, Kleinhirn, Retina, Milz, Leber, Pankreas, Genital- und Brustdrüsen, Uterus, Thymus, Magen-Darm-Trakt, Thrombozyten, Lymphozyten und Fettgewebe gefunden [2].

Zwei Typen von Membranrezeptoren (MT1 und MT2) und ihre Lokalisation in Chromosomen (4q35 und 11q21-22) sowie nukleäre Rezeptoren (RORa) wurden bereits identifiziert [3]. Es wird angenommen, dass die Bindung von Melatonin an diese Rezeptoren die Expression von Uhrengenen wie Clock und Bmal bewirkt ([4]. Diese Uhrengene regulieren den Glucose- und Triglyceridspiegel während des Tages. Bmal reguliert auch die Lipidsynthese und die Adipogenese [5]. Melatonin ist daher auch ein starker Regulator des Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsels.

Die Bauchspeicheldrüse enthält auch viele Uhrengene (Bmal, Clock, Per1, Cry1) und Melatonin hat eine synchronisierende Wirkung auf ß-Zellen und a-Zellen. Während der Nacht findet eine hohe Melatoninproduktion und eine niedrige Insulinsekretion statt, tagsüber kehrt sich dies um. In der experimentellen Abwesenheit von Melatonin nimmt die Aufnahme von Glucose durch insulinempfindliche Gewebe aufgrund des Fehlens von normal-funktionierenden Insulinrezeptoren stark ab [6]. Dies unterstreicht die Bedeutung von Melatonin für den normalen Glucosestoffwechsel.

Im Fettgewebe reguliert Melatonin die Adipozytendifferenzierung und die Expression von Uhrengenen (Clock, Per1), die während der Nacht eine erhöhte Expression aufweisen. Darüber hinaus sorgt Melatonin für einen normalen zirkadianen Rhythmus der Fettakkumulation (Lipogenese), des Fettabbaus (Lipolyse) und der Aufnahme von freien Fettsäuren und Glucose in die Fettzellen. Auch die zirkadianen Rhythmen von Muskeln, Leber und Bauchspeicheldrüse werden durch Melatonin gesteuert [1].

Es ist auch möglich, dass Melatonin nicht nur an die Melatoninrezeptoren, sondern auch an den GABA-A-Rezeptor bindet. GABA ist der wichtigste inhibitorische Neurotransmitter unseres zentralen Nervensystems. Inhibitorische Neurotransmitter wie GABA verhindern, dass die Erregung der Neuronen in unserem Gehirn zu stark wird und schützen so vor Exzitotoxizität, also Schäden im Gehirn durch Überaktivität. Die Bindung an den GABA-A-Rezeptor sorgt für ein Gleichgewicht zwischen Aktivität und Ruhe im Gehirn. Vielleicht wirkt Melatonin auf diese Weise neuroprotektiv und schützt so das Gehirn vor Exzitotoxizität [7,8].

Darüber hinaus hat Melatonin eine starke antioxidative Wirkung. Für den Stoffwechsel einer Zelle wird Sauerstoff benötigt, dabei werden zytotoxische Nebenprodukte freigesetzt, die sogenannten freien Radikale. Diese zerstören Makromoleküle wie DNA, Lipide und Proteine, was zum Zelltod durch Apoptose führt. Melatonin und seine Metaboliten neutralisieren sauerstoff- und stickstoffhaltige Reaktanten. Melatonin stimuliert auch die Expression und die Aktivitäten mehrerer antioxidativer Enzyme, und es hemmt die Kopplung von NO und O2, indem es NO freisetzt und die Aktivität des pro-oxidativen Enzyms Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS) unterdrückt.

Die Tatsache, dass Melatonin in allen eukaryotischen Zellen vorhanden ist, wobei die höchste Konzentration in den Mitochondrien zu finden ist, erhöht die Fähigkeit von Melatonin, vor oxidativem Stress und Apoptose zu schützen. Melatonin gehört daher auch unter den Begriff „mitochondriales Antioxidans“ [9]. Diese antioxidative Aktivität ist besonders wichtig für den Schutz der Hoden beim Mann und der Eizellen bei der Frau, genauer gesagt der Granulosazelle und des Gelbkörpers, da diese sehr empfindlich gegenüber oxidativem Stress sind [10-12]. Die Follikelflüssigkeit enthält sogar mehr Melatonin als das Blut [13].

Da auch Zellen des Immunsystems Melatoninrezeptoren besitzen, hat Melatonin auch die Fähigkeit, das Immunsystem zu beeinflussen. Melatonin gilt als entzündungshemmende und immunmodulatorische Substanz. Melatonin moduliert die Translokation des proinflammatorischen Transkriptionsfaktors NFkB und hemmt die Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms [14]. Das NLRP3-Inflammasom wird durch das NLRP3-Gen reguliert. Mit Hilfe von Mustererkennungsrezeptoren (Pattern Recognition Receptors, PRRs), wie z. B. Toll-like Receptors (TLRs), kann dieses Gen Molekülmuster erkennen, die mit einer möglichen Gefahr verbunden sind, die sogenannten Danger/Damage Associated Molecular Patterns (DAMPs) oder Pathogen Associated Molecular Patterns (PAMPs). DAMPs und PAMPs können das NLRP3-Gen und anschließend das Inflammasom aktivieren. Die Aktivierung eines solchen Inflammasoms führt zu einer Freisetzung großer Mengen an pro-inflammatorischen Interleukinen. Melatonin spielt eine Rolle bei der Hemmung des NLRP3-Inflammasoms. Es wirkt direkt auf den Toll-like Receptor 2 (TLR2), der das NLRP3-Inflammasom aktiviert, und hemmt dadurch eine überschießende Immunantwort.

Endogene Produktion von Melatonin

Melatonin wird im Gehirn endogen aus Tryptophan gebildet. Tryptophan wird durch die Enzyme Tryptophanhydroxylase 1 und 2 in Serotonin (5-Hydroxytriptamin) umgewandelt. Anschließend wird Serotonin im Gehirn durch die Enzyme Serotonin-N-Acetyltransferase (SNAT), früher AANAT genannt, und Hydroxyindolol-O-Methyltransferase (HIOMT) in Melatonin (N-Acetyl-5-methoxytriptamin) umgewandelt. Das Enzym SNAT weist einen ausgeprägten zirkadianen Rhythmus auf [15]. Daher ist der Melatoninspiegel während der Nacht am höchsten und tagsüber am niedrigsten. Wie viel körpereigenes Melatonin ausgeschüttet wird, ist von Mensch zu Mensch unterschiedlich. Der endogene Spitzenwert in der Nacht liegt zwischen 54–75 pg/ml, während bei Personen mit niedriger Sekretion der Spitzenwert zwischen 18–40 pg/ml liegt. Die Synthese von zentral produziertem Melatonin wird durch Licht auf der Netzhaut gehemmt und durch Dunkelheit stimuliert.

Nicht nur das Gehirn, sondern alle menschlichen Zellen sind in der Lage, Melatonin zu produzieren. Die Regulierung der peripheren Melatoninproduktion nutzt andere Mechanismen als das Gehirn. Schließlich wird Melatonin durch Leberenzyme u. a. in 6-Sulfatoxymelatonin (6SMT) umgewandelt und anschließend mit dem Urin ausgeschieden.

Exogene Melatoninquellen

Auch Pflanzen produzieren Melatonin und nutzen es als Antioxidans. Insgesamt kann man sagen, dass Kirschen, Goji-Beeren, Eier, Fisch und Nüsse eine gute Quelle für Melatonin sind. Auch Muttermilch oder Milch von anderen Tierarten ist reich an Melatonin. Melatonin ist jedoch in vielen Arten von Lebensmitteln enthalten. Der Melatoningehalt von Nahrungsmitteln variiert jedoch stark von Sorte zu Sorte. Deutlich höhere Melatoninwerte wurden u. a. in Nüssen, von denen Pistazien die höchste Konzentration aufweisen, und in Heilkräutern, wie u. a. Hypericum perforatum, beobachtet. Bei essbaren Pflanzen haben Früchte im Allgemeinen den niedrigsten Melatoningehalt, während Samen und Blätter den höchsten Gehalt aufweisen. Darüber hinaus hängt die Melatoninkonzentration in pflanzlichen Lebensmitteln auch mit der Umgebung zusammen, in der die Pflanzen angebaut werden, einschließlich Temperatur, Dauer der Sonneneinstrahlung, Reifungsprozess, agrochemische Behandlung und so weiter [15].

Endogen produziertes Melatonin wird auf verschiedene Weise metabolisiert. Melatonin wird in der Leber enzymatisch abgebaut, wo es verschiedene Metaboliten bildet, von denen der bekannteste das 6-Hydroxy-Melatonin ist. Peripher produziertes Melatonin wird auf der Ebene der Mitochondrien lokal durch einen pseudoenzymatischen Prozess abgebaut, bei dem Cytochrom C als Enzym fungiert, das Melatonin zu N1-Acetyl-N2-formyl-5-methoxykynuramin (AFMK) abbaut. Schließlich kann Melatonin auch durch den Kontakt mit freien Radikalen abgebaut werden [16]. Alle diese Metaboliten werden schließlich über den Urin ausgeschieden.

Supplementiertes Melatonin hat eine Bioverfügbarkeit von 10–56 %.

Nach der Supplementierung ist die Spitzenkonzentration 350–10.000 Mal höher als das, was bei endogener Produktion normal wäre. Oral supplementiertes Melatonin wird schnell absorbiert, wobei die höchsten Serumspiegel nach 60–150 Minuten auftreten. Nach etwa 30–60 Minuten ist die Menge an endogenem Melatonin im Serum halbiert, während supplementiertes Melatonin bereits nach 12–48 Minuten halbiert ist. Nach der Passage durch die Leber werden 90 Prozent ausgeschieden [17,18].

Bei Nachtarbeit, nächtlichen Aktivitäten oder Schlafstörungen ist die körpereigene Produktion von Melatonin reduziert. Die Verkalkung der Epiphyse, die mit dem Altern oder neurodegenerativen Krankheitszuständen einhergeht, führt ebenfalls zu einer verminderten Melatoninproduktion [19]. Bestimmte Medikamente verursachen ebenfalls eine Abnahme der Melatoninproduktion, wie z. B. Medikamente aus der Gruppe der nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAIDs) [20] und Betablocker [21].

Ältere Menschen, Personen, die an Neurodegeneration leiden, Nachtarbeiter, Menschen mit Schlafstörungen oder Menschen, die NSAIDs und/oder Betablocker verwenden, können daher von einer Melatonin-Supplementierung profitieren.

Melatonin-Präparate werden in der Regel synthetisch mit Hilfe der Fisher-Indol-Synthese hergestellt. Eine Melatonin-Supplementierung ist in Form von Tabletten oder Tropfen erhältlich. Idealerweise sollte die Supplementierung frei von Konservierungsstoffen, tierischen Substanzen, Gelatine, GMO, Hefe, Gluten, Laktose, Mais, Soja, synthetischen Farbstoffen, Aromen und zugesetzter Saccharose sein.

Schlafstörungen/Schlaflosigkeit

Menschen, die unter Schlaflosigkeit (Insomnia) oder anderen Schlafproblemen leiden, haben oft eine verminderte nächtliche Melatoninsekretion. Eine aktuelle Meta-Analyse hat gezeigt, dass eine Melatonin-Supplementierung bei Menschen mit Schlafstörungen zu einer kürzeren Einschlafzeit, einer Verlängerung der Gesamtschlafdauer und einer Verbesserung der Schlafqualität führt [22]. Dieser Effekt bleibt auch bei langfristiger Einnahme von Melatonin erhalten. Der positive Effekt von Melatonin auf den Schlaf ist geringer als der von pharmakologischen Schlafmitteln, hat aber ein sichereres Profil in Bezug auf Nebenwirkungen [22].

Melatonin hilft auch Menschen mit dem Schlafphasensyndrom, früher einzuschlafen. Menschen mit einer verzögerten Schlafphase können große Schwierigkeiten beim Einschlafen und Aufwachen zur gewünschten Zeit haben. Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2010 zeigt, dass die Verabreichung von exogenem Melatonin dazu führt, dass die körpereigene Melatoninproduktion früher einsetzt (1,18 Stunden früher) und sich die Zeit bis zum Einschlafen um fast eine halbe Stunde (23,27 Minuten) verkürzt [23].

Darüber hinaus werden verschiedene medizinische Erkrankungen mit Schlafproblemen in Verbindung gebracht, wie z. B. Epilepsie, bestimmte (neuro)psychiatrische Erkrankungen, COPD, Asthma und Autismus-Spektrum-Störungen. Bei all diesen Erkrankungen hat Melatonin einen nachgewiesenen positiven Effekt auf verschiedene Schlafparameter [24-27].

Jetlag

Melatonin reduziert die Symptome des Jetlags, insbesondere beim Durchqueren mehrerer Zeitzonen. Die Melatonin-Supplementierung erfolgt am besten vor der Abreise, wenn es am Zielort 10 Uhr abends ist, und nach der Ankunft noch 3 Tage vor dem Schlafengehen. Dies führt zu weniger Schläfrigkeit am Morgen und Abend. Die Symptome des Jetlags werden verhindert oder reduziert. Der Effekt ist bei Flügen in Richtung Osten über mehrere Zeitzonen hinweg am größten. Die in klinischen Studien verwendeten Dosierungen reichten von 0,5 mg bis 5 mg, wobei die Symptome des Jetlags bei allen Dosen reduziert wurden. Personen, die 5 mg einnahmen, schliefen jedoch schneller ein und berichteten über eine bessere subjektive Schlafqualität [28].

Neurodegenerative Erkrankungen

Neurodegenerative Erkrankungen sind eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, die durch die fortschreitende Degeneration der Struktur und Funktion des zentralen oder peripheren Nervensystems gekennzeichnet sind. Zu den häufigen neurodegenerativen Erkrankungen gehören die Alzheimer-Krankheit, die Parkinson-Krankheit, die Multiple Sklerose (MS) und die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS). Bei Patienten mit der Alzheimer-Krankheit nimmt die Sekretion von Melatonin ab. Dies könnte ein Teil der Ursache für den gestörten 24-Stunden-Rhythmus, den reduzierten effizienten Schlaf und die beeinträchtigten kognitiven Funktionen sein. Tag-Nacht-Rhythmusstörungen mit abendlicher Unruhe treten bei 50 % der schwer erkrankten Alzheimer-Patienten auf. Diese Symptome können mit Melatonin behandelt werden [29].

In der Folge kann Melatonin eingesetzt werden, um Neurodegeneration zu verhindern oder den Verlauf von neurodegenerativen Syndromen positiv zu beeinflussen. Neurodegenerative Erkrankungen sind durch den fortschreitenden Verlust von Nervenzellen aufgrund von Proteinaggregation, Neuroinflammation, mitochondrialer Dysfunktion und genetischen Veränderungen gekennzeichnet. Exogen verabreichtes Melatonin kann die Blut-Hirn-Schranke überwinden und hat antioxidative, entzündungshemmende und antiexzitotoxische Eigenschaften, die es für die Prävention oder Behandlung von Neurodegeneration geeignet machen [30] . Melatonin kann zusätzlich neuronale Transkriptionsfaktoren beeinflussen, die für die Kontrolle der neuronalen Genexpression und der Genexpression von Gliazellen verantwortlich sind [30].

Tierstudien haben auch gezeigt, dass Melatonin bei MS neuroprotektiv ist, sowie die Demyelinisierung hemmt und die Remyelinisierung stimuliert [31,32].

Autismus-Spektrum-Störungen

Autismus-Spektrum-Störungen (ASS) sind neurologische Störungen, die bei Autismus, Asperger-Syndrom, Rett-Syndrom und PDD-NOS auftreten. Diese Störungen gehen oft mit einem abnormalen Melatoninspiegel einher. So wurden bei diesen Störungen Anomalien im zirkadianen Rhythmus von Melatonin, eine verminderte Melatoninproduktion und eine Korrelation zwischen Melatoninkonzentration und autistischem Verhalten gefunden. Bei diesen Erkrankungen können auch genetische Anomalien gefunden werden, die zu einer verminderten Melatoninproduktion führen [33,34]. Es wird sogar angenommen, dass ein niedriger Melatoninspiegel bei einer schwangeren Frau ein Risikofaktor für die Entwicklung von ASS beim Kind ist [35]. In der Folge wurde festgestellt, dass ASS mit oxidativem Stress, zerebralen Entzündungen, einer gestörten Darmflora und gastrointestinalen Entzündungen assoziiert ist [36–38]. Wie unter Wirkmechanismen beschrieben, hat Melatonin einen positiven Einfluss auf Entzündungen und oxidativen Stress. Darüber hinaus verbessert Melatonin den Schlaf bei Kindern mit ASS, und zwar durch verkürzte Schlafzeiten, verlängerte Schlafdauer und ein verbessertes Schlafmuster [39].

Depressive Störungen

Während der aktiven Phase verschiedener depressiver Störungen scheint der Melatoninspiegel reduziert zu sein. Bei manisch-depressiven Personen ist der Melatoninspiegel in der manischen Phase deutlich höher als in der depressiven Phase. Menschen mit saisonaler Depression haben auch einen veränderten Zyklus der Melatoninsekretion. Bei Menschen mit einer depressiven Störung ist der Tag-Nacht-Rhythmus oft gestört. Melatonin kann dies wiederherstellen und scheint auch in der Lage zu sein, Stimmungsstörungen zu reduzieren [40].

Glaukom

Das Glaukom ist eine multifaktorielle Neuropathie des Sehnervs (Nervus opticus), die durch eine Schädigung der Sehnervenspitzen gekennzeichnet ist und zu einem irreversiblen Sehverlust führt. Erhöhter Druck im Inneren des Auges ist ein Hauptrisikofaktor für die Entwicklung eines Glaukoms. Die Verabreichung von Melatonin kann den Druck im Auge senken. In klinischen Studien werden hierfür Dosierungen zwischen 1 und 10 mg verwendet [41].

Herz- und Gefäßerkrankungen

Im folgenden Abschnitt können Sie mehr über die Auswirkungen einer Melatonin-Supplementierung auf einige Herz-Kreislauf-Erkrankungen und die damit verbundenen Risikofaktoren wie Bluthochdruck (Hypertonie), erhöhte Cholesterinwerte oder Triglyceride (Dyslipidämie), Herzinsuffizienz, koronare Herzkrankheit und Atherosklerose lesen.

Blutdruck

Melatonin hat eine blutdrucksenkende Wirkung sowohl bei hypertensiven als auch bei normotensiven Personen. Es wurde gezeigt, dass die Gabe von exogenem Melatonin zu einer Senkung des nächtlichen systolischen und diastolischen Blutdrucks führt [42]. Diese blutdrucksenkende, gefäßerweiternde Wirkung kann auf mehrere Mechanismen zurückgeführt werden. Melatonin bindet zum Beispiel an den Rezeptor an der Blutgefäßwand, beeinflusst die Aktivität des autonomen Nervensystems und schützt vor oxidativen Schäden an den Endothelzellen der Blutgefäße.

Cholesterol

Eine kürzlich durchgeführte Meta-Analyse bestätigte, dass Melatonin einen signifikanten, senkenden Effekt auf Triglyceride und auf das Gesamtcholesterin hat. Dieser Effekt war am größten bei langfristiger Melatonin-Supplementierung (mindestens 8 Wochen), bei höheren Melatonin-Dosierungen (mindestens 8 mg pro Tag) und bei erhöhten Cholesterinwerten zu Beginn der Studie [43].

Herzversagen

Melatonin verbessert den koronaren Blutfluss und die kardiale Pumpfunktion, indem es an die MT1- und MT2-Rezeptoren auf den Kardiomyozyten bindet, vor freien Radikalen schützt und vor Ischämie-Reperfusionsschäden bewahrt, die bei Koronararterienstenose und Atherosklerose häufig auftreten [42].

Atherosklerose

Atherosklerotische Plaques entstehen bzw. können sich durch folgende physiopathologische Schritte vergrößern: Fettablagerung, oxidative Schädigung, Entzündung, endotheliale Dysfunktion, Differenzierung des vaskulären glatten Muskelgewebes, was letztendlich zur Bildung einer atherosklerotischen Plaque führt. Melatonin kann alle diese Schritte positiv beeinflussen und auch den Blutdruck senken, was den Riss eines Blutgefäßes verhindern kann [42]. Tierstudien haben gezeigt, dass die Verabreichung von Melatonin zu einer reduzierten Progression der Atherosklerose führt, indem es das NLRP1-Inflammasom hemmt, das eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie der Atherosklerose spielt, und die Autophagie stimuliert [44,45].

Ischämie

Bei einem Herzinfarkt werden viele freie Radikale gebildet. Die Patienten haben nach einem Infarkt einen niedrigeren Melatoninspiegel und einen reduzierten nächtlichen Anstieg. Es scheint, dass in diesem Fall eine Melatonin-Supplementierung erforderlich ist, um die freien Radikale zu neutralisieren und somit den Schaden zu begrenzen. Tierstudien haben gezeigt, dass Melatonin den Gewebeverlust und die neurophysiologischen Auswirkungen bei Schlaganfall und Herzinfarkt reduzieren kann. Melatonin besitzt die Fähigkeit, die Zellzerstörung infolge einer vorübergehenden Ischämie im Gehirn, im Herzen und in anderen Geweben zu begrenzen [42].

Kopfschmerzen

Melatonin kann theoretisch über folgende Mechanismen zur Vorbeugung von Kopfschmerzen beitragen: entzündungshemmende Wirkung, Beseitigung freier Radikale, Hemmung der NOS-Aktivität, Verringerung der Empfindlichkeit gegenüber pro-inflammatorischen Zytokinen, Hemmung der Dopaminsekretion, Stabilisierung der Membranen, Ermöglichung der Schmerzlinderung durch GABA und Endorphine und neurovaskuläre Regulierung. Die Behandlung von Kopfschmerzen mit Melatonin ist vielversprechend, besonders bei Spannungskopfschmerzen, Clusterkopfschmerzen und Migräne. In einer aktuellen Studie wurde nach der Einnahme von 3 mg Melatonin eine halbe Stunde vor dem Schlafengehen über 30 Tage eine signifikante Abnahme von Spannungskopfschmerzen beobachtet [46]. Melatonin wird schon seit einiger Zeit zur Vorbeugung von Migräne eingesetzt, aber in einer aktuellen Studie wurde Melatonin auch akut bei Kindern und Jugendlichen zu Beginn der Migräne in Dosierungen von 4 mg bis 8 mg eingesetzt. Diese Dosierungen führten zu einer signifikanten Abnahme der Kopfschmerzen [47,48]. Es besteht auch die Vermutung, dass Clusterkopfschmerz eine Folge einer Störung des zirkadianen Rhythmus ist und dass eine Melatoninsupplementierung eine geeignete präventive Behandlung darstellt [49,50].

Fertilität

Melatonin hat einen starken Einfluss sowohl auf die männliche als auch auf die weibliche Fertilität. So spielt Melatonin eine wichtige Rolle für die Follikulogenese, die Eizellenqualität, die Ovulation, die Expression von Sexualhormonrezeptoren und die Hormonproduktion in der Thekazelle [51]. Melatonin schützt darüber hinaus weibliche Eizellen und männliche Spermatozoen vor oxidativem Stress. Außerdem reguliert Melatonin den zirkadianen Rhythmus des weiblichen Hormonsystems. Aktuelle Studien haben gezeigt, dass eine Melatonin-Supplementierung sogar zu weniger minderwertigen Embryonen aus einem IVF-Verfahren und damit zu mehr hochwertigen Embryonen führen kann [52,53]. In der Folge zeigten Tierstudien, dass eine Melatonin-Supplementierung vor einer Schädigung der Eierstöcke schützen und eine mögliche Unfruchtbarkeit als Folge einer Behandlung mit dem Chemotherapeutikum Cisplatin, das häufig bei Krebserkrankungen eingesetzt wird, verhindern kann [54]. Tierstudien zeigten auch, dass eine Melatonin-Supplementierung Spermien vor Bisphenol-induzierten Schäden schützen kann [10]. In-vitro-Untersuchungen haben auch gezeigt, dass Melatonin vor Asthenozoospermie, also einer verminderten Spermienmotilität, schützen kann [55].

Polyzystisches Ovarsyndrom (PCOS)

PCOS ist gekennzeichnet durch Hyperandrogenismus, Adipositas, unregelmäßige Menstruation und Unfruchtbarkeit aufgrund von Anovulation. Kürzlich wurde beobachtet, dass die Follikelflüssigkeit von PCOS-Patientinnen weniger Melatonin enthält. Studien haben gezeigt, dass eine Melatonin-Gabe zu einer verbesserten Eizellen- und Embryonenqualität bei PCOS-Patientinnen führen kann und dass Melatonin das hormonelle Ungleichgewicht bei PCOS-Patientinnen verbessern kann [56]. Melatonin verbessert nämlich die mitochondriale Dysfunktion der Granulosazelle, von der man annimmt, dass sie die Ursache für die Entstehung von PCOS ist [12]. Eine aktuelle doppelblinde, placebokontrollierte Studie konnte zudem zeigen, dass Melatonin bei PCOS-Patientinnen verschiedene Parameter wie die psychische Gesundheit, die Insulinresistenz, das Gesamtcholesterin, das LDL-Cholesterin und die Genexpression des PPAR-gamma- und des LDL-Rezeptor-Gens signifikant verbessert [57].

Präeklampsie

Präeklampsie ist eine Schwangerschaftskomplikation, die durch eine Kombination aus Bluthochdruck und Proteinverlust über den Urin gekennzeichnet ist. Im Deutschen wird manchmal der Begriff „Schwangerschaftsvergiftung“ verwendet. Während einer Schwangerschaft wird Melatonin lokal in der Plazenta unter dem Einfluss der Enzyme SNAT und HIOMT gebildet. Dies ist für den Schutz und die normale Entwicklung des ungeborenen Kindes notwendig. Sowohl diese lokale Produktion von Melatonin als auch die Menge der Rezeptoren sind bei einer Präeklampsie deutlich vermindert. In-vitro- und in-vivo-Tierstudien legen nahe, dass die Verabreichung von exogenem Melatonin vor Präeklampsie schützen kann [58]. Melatonin passiert auch die Plazenta, wodurch der Fötus vor oxidativem Stress geschützt wird. Dosierungen von 1 bis maximal 10 mg pro Tag dürften keine negativen Auswirkungen auf das Fortpflanzungssystem haben.

Coronavirus und COVID-19

Melatonin spielt eine Rolle bei der Hemmung des NLRP3-Inflammasoms. Es wirkt direkt auf den Toll-like Receptor 2 (TLR2), der das NLRP3-Inflammasom aktiviert, und hemmt dadurch eine überschießende Immunantwort [59]. Dies kann schwerere Atemwegsschäden verhindern, die durch eine Infektion mit dem neuartigen Coronavirus entstehen können [60]. Ein weiterer Weg, auf dem Melatonin eine Rolle bei der Hemmung des SARS-CoV-2-Virus spielt, ist die Hemmung der Expression von ACE2-Rezeptoren auf Zellmembranen von Zellen. Melatonin ist ein Inhibitor von Calmodulin, und von Inhibitoren von Calmodulin ist bekannt, dass sie die Sekretion von ACE2 aus der Zelle verursachen [61]. Weniger ACE2 auf der Zellmembran bedeutet weniger Bindungsmöglichkeiten für SARS-CoV-2. Medikamente wie Ibuprofen (ein NSAID) können tatsächlich die Expression von ACE2 auf Zellmembranen erhöhen. Eine optimale Melatoninproduktion scheint also in der Lage zu sein, vor den schwerwiegenden Folgen einer SARS-CoV-2-Infektion zu schützen. Geng-Chin Wu et al. (2020) zeigten sogar, dass der Einsatz eines Melatonin-Rezeptor-Agonisten die Schäden durch die künstliche Beatmung während COVID-19 reduzieren oder verhindern kann [62].

Im Vergleich zu Erwachsenen produzieren kleine Kinder viel mehr Melatonin: bis zu 10 Mal mehr. Die Melatoninproduktion nimmt mit dem Alter ab. Diese Tatsache könnte erklären, warum das NLRP3-Inflammasom und damit die Immunantwort gegen das Coronavirus bei älteren Menschen um ein Vielfaches stärker ist als bei Kindern, mit allen negativen Folgen [63].

Darüber hinaus wird vermutet, dass eine Melatonin-Supplementierung eine effiziente Intervention zum Schutz des Gehirns vor Neurotropismus und Schäden durch die SARS-CoV-2-Infektion ist [64].

Gastro-ösophagealer Reflux und Magengeschwüre

Eine Melatonin-Supplementierung, ob in Kombination mit L-Tryptophan oder nicht, schützt die Magenschleimhaut vor Schäden durch Stress, Alkohol oder Ischämie. Magengeschwüre erholen sich bei einer Melatonin-Supplementierung auch schneller. Darüber hinaus kann Melatonin die Speiseröhre vor Schäden durch Reflux schützen. Schließlich kann die Melatonin-Supplementierung präventiv gegen die Entwicklung der gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD) wirken [65].

Schwangerschaft und Stillzeit

Für die Sicherheit in Schwangerschaft und Stillzeit gibt es derzeit keine ausreichenden Belege [66].

Dialysepatienten

Aufgrund des Risikos erhöhter Nebenwirkungen durch die verminderte Fähigkeit, Melatonin auszuscheiden, ist bei Dialysepatienten Vorsicht geboten [66].

Eingeschränkte Leberfunktion

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion, da diese eine verminderte Fähigkeit zur Metabolisierung von Melatonin haben können [66].

Autoimmunerkrankungen

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit einigen Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis oder nach Organtransplantationen.  Es wurde gezeigt, dass Melatonin die Immunfunktion stimuliert, was potenziell zu einer Verschlimmerung der Symptome führen kann [66].

Je nach Indikation reichen in der Regel Dosierungen von 0,1 bis 2,0 mg am Abend aus, die sicher auf 5–10 mg erhöht werden können, wenn das gewünschte Ergebnis nicht erreicht wird.

Die orale Melatonin-Supplementierung hat im Allgemeinen ein starkes Sicherheitsprofil. Dosierungen bis zu 20 mg für 12 Wochen scheinen sicher zu sein [67,68]. Weitere Studien zur Langzeitanwendung, insbesondere bei Kindern, Jugendlichen, schwangeren und stillenden Müttern, sind erforderlich, um die Sicherheit zu gewährleisten.

Es gibt keine signifikanten kurz- oder langfristigen Nebenwirkungen. Selten treten leichte Nebenwirkungen wie Schwindel, Übelkeit, Kopfschmerzen und Schläfrigkeit auf. Diese Nebenwirkungen sind oft nur von kurzer Dauer und können leicht vermieden werden, indem die Dosierung und der Zeitpunkt der Einnahme angepasst werden. Sehr selten werden Probleme mit der Blutzuckerregulation, dem Blutdruck und der Herzfrequenz gemeldet [69].

Fluvoxamin, Cimetidin, Ciprofloxacin, Erythromycin und trizyklische Antidepressiva sind Medikamente, die CYP1A2 (ein Hauptkatalysator des Melatoninstoffwechsels) hemmen und dadurch das Serum-Melatonin erhöhen. Bei der Kombination von Melatonin mit diesen Medikamenten ist Vorsicht geboten [70].

Antikoagulantien

Melatonin hat eine blutverdünnende Wirkung, die in Kombination mit blutverdünnenden Medikamenten oder Antikoagulantien das Risiko von Blutungen erhöht [70].

Antikonvulsiva

Theoretisch kann Melatonin die Wirkung von krampflösenden Medikamenten reduzieren [70].

Medikamente gegen Diabetes

Melatonin kann das Risiko einer Hypoglykämie erhöhen, wenn es zusammen mit blutzuckersenkenden Medikamenten eingenommen wird [70].

Blutdrucksenkende Medikamente

Die Einnahme von Melatonin in Kombination mit blutdrucksenkenden Medikamenten kann das Risiko einer Hypotonie erhöhen [70].

Koffein

Die Einnahme von Melatonin in Kombination mit Koffein verstärkt die Wirkung der Melatonin-Supplementierung und erhöht die Melatonin-Konzentration [70].

Beruhigungsmittel

Die Einnahme von Melatonin kann die Wirkung von Beruhigungsmitteln wie Benzodiazepinen oder Alkohol verstärken [70].

Antikonzeptiva

Die Einnahme von Melatonin in Kombination mit der Antibabypille kann sowohl die Wirkung als auch die Nebenwirkungen von Melatonin verstärken [70].

Fluvoxamin (Luvox)

Die Einnahme von Melatonin in Kombination mit Fluvoxamin führt zu einer zwanzigfachen Erhöhung der Bioverfügbarkeit der Melatonin-Supplementierung, wodurch die Konzentration und Wirkung von Melatonin stark erhöht wird [70].

Immunsuppressive Medikamente

Melatonin kann die Aktivität des Immunsystems erhöhen, die Wirkung von immunsuppressiven Medikamenten kann abnehmen [70].

Methamphetamine

Die Einnahme von Melatonin in Kombination mit Methamphetaminen kann die Nebenwirkungen von Methamphetaminen verstärken [70].

Vitex agnus castus

Die endogene Sekretion von Melatonin wird durch Mönchspfeffer (Vitex agnus castus) erhöht und kann die Wirkung einer Supplementierung verstärken [71].

Magnesium

Sowohl Melatonin als auch Magnesium haben einen positiven Einfluss auf den Schlaf und werden daher oft zusammen eingesetzt [72].

Zink

Melatonin und Zink scheinen synergistische Effekte bei der Behandlung des chronischen Erschöpfungssyndroms (CFS) zu haben [73].

GABA oder GABA-reiche Pflanzen

GABA oder GABA-reiche Pflanzen können zusammen mit Melatonin eingesetzt werden, um den Schlaf zu fördern oder Unruhezustände zu reduzieren. Griffonia simplicifolia, Valeriana officinalis, Passiflora incarnata und Withania somnifera (Ashwaganhda) sind Beispiele für GABA-reiche Pflanzen.

1.            Ivanov DO, Evsyukova II, Mironova ES, Polyakova VO, Kvetnoy IM, Nasyrov RA. Maternal Melatonin Deficiency Leads to Endocrine Pathologies in Children in Early Ontogenesis. Int J Mol Sci [Internet]. 2021 Feb 19 [cited 2021 Mar 9];22(4). Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7922827/

2.            Slominski RM, Reiter RJ, Schlabritz-Loutsevitch N, Ostrom RS, Slominski AT. Melatonin membrane receptors in peripheral tissues: distribution and functions. Mol Cell Endocrinol. 2012 Apr 4;351(2):152–66.

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