Folat (Folsäure)

Folat ist ein Vitamin, das zur Familie der B-Vitamine gehört. Wir können Folat nicht selbst produzieren, aber wir können es aus folatreichen Lebensmitteln, wie Blattgemüse, Avocados, Rosenkohl und Obst, aus mit Folsäure angereicherten Lebensmitteln oder aus Nahrungsergänzungsmitteln absorbieren.

Folat arbeitet eng mit anderen B-Vitaminen zusammen. Zusammen mit den Vitaminen B6 und B12 spielt Folat eine Rolle bei der Synthese und dem Abbau von Homocystein, einem toxischen Stoffwechselprodukt. Folat unterstützt die Bildung von roten und weißen Blutkörperchen und hilft so bei Müdigkeit und einer guten Funktion des Immunsystems. Während der Schwangerschaft ist Folat wichtig, weil es zur Bildung der Plazenta und zum Wachstum des ungeborenen Kindes beiträgt. Außerdem ist Folat wichtig für die Aminosäuresynthese und trägt zu einer normalen Zellteilung und einer normalen psychischen Funktion bei.

Folatmangel ist relativ häufig und oft die Folge einer unzureichenden Folataufnahme, bedingt durch einen Mangel an frischem Obst und Gemüse. Folate aus der Nahrung und Folsäure benötigen unterschiedliche Umwandlungsschritte im Körper zu der Form, in der sie biologisch aktiv sind (5-Methyl-Tetrahydrofolat oder 5-MTHF). Die optimale Funktion bestimmter Enzyme ist hierbei wichtig, ebenso wie ein gutes Milieu von Magen, Darm und Leber. Es scheint, dass Polymorphismen in bestimmten Enzymen, die am Folatstoffwechsel beteiligt sind, häufig sind, was zu Problemen bei der Umwandlung und zur Bildung von unzureichend aktivem Folat führen kann.

Defizite manifestieren sich oft in Geweben oder Situationen, die eine schnelle Zellteilung erfordern, wie z. B. in Blutzellen oder während der Schwangerschaft. Zusätzliches Folat/Folsäure wird daher für Risikogruppen empfohlen, wie z. B. Frauen, die schwanger werden wollen oder schwanger sind, Frauen, die stillen, Männer oder Frauen mit eingeschränkter Fruchtbarkeit, ältere Menschen, Menschen, die viel und aktiv Sport treiben und Menschen mit Malabsorptionssyndromen. Es kann auch bei folgenden Erkrankungen eingesetzt werden: megaloblastische Anämie, Hyperhomocysteinämie, endotheliale Dysfunktion, kardiovaskuläre Erkrankungen, Diabetes, chronische Nierenerkrankungen, rheumatoide Arthritis, Gicht, altersbedingte Makuladegeneration, Osteoporose, Bluthochdruck, kognitiver Verfall, neurodegenerative Erkrankungen (Alzheimer, Schizophrenie) und Depression. Auch die Einnahme von Medikamenten wie Phenytoin und anderen Antiepileptika, Methotrexat und Antazida beeinflusst den Folatstatus erheblich.

Folat kommt von Natur aus in der Nahrung vor. Folsäure (oder Pteroylmonoglutaminsäure, PMG) hingegen wird synthetisiert und Nahrungsmitteln oder Nahrungsergänzungsmitteln zugesetzt. Natürliche Folate und Folsäure aus Nahrungsmitteln oder Nahrungsergänzungsmitteln werden im Darm absorbiert und zu verschiedenen Formen von Tetrahydrofolat (THF) reduziert. Ein Derivat hiervon, 5-Methyl-THF (5-MTHF), ist die biologisch aktivste Form von Folat. Es ist die am häufigsten vorkommende Form im Plasma und macht etwa 90 % des gesamten Folats aus [1]. Im Körper wirken die verschiedenen Folatformen als Coenzyme bei der Übertragung von Kohlenstoffatomen (wie in Methyl-, Methylen- und Formylgruppen). Methylierung, eine organische Reaktion, bei der eine Methylgruppe an andere Moleküle wie Proteine, Aminosäuren, Enzyme oder DNA gebunden wird, kommt in allen Körperzellen vor und spielt eine sehr wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der physiologischen Körperfunktionen.

Eine der wichtigsten Folat-abhängigen Reaktionen ist die Umwandlung von Homocystein in Methionin zum Zweck der Synthese von S-Adenosyl-Methionin (SAM), einem wichtigen universellen Methylgruppendonator [2]. SAM liefert Methylgruppen für die Aktivierung verschiedener Stoffe. Es bewirkt die Aktivierung von Hormonen und die Produktion von unter anderem DNA und RNA. SAM ist auch an der Methylierung des Myelins beteiligt, einer Proteinhülle, die die Nerven umgibt und für die richtige Signalübertragung unerlässlich ist. Bei der Methylierung von Phospholipiden trägt SAM zur Flexibilität der Zellmembranen und damit zur richtigen Zellfunktion bei. Im Gehirn spielt SAM eine wichtige Rolle bei der Produktion von Neurotransmittern, einschließlich Noradrenalin, Adrenalin, Dopamin und Serotonin [3].

Folat in Form von 5-MTHF bewirkt eine Remethylierung von Homocystein zu Methionin und überwacht so den Homocysteinspiegel. Homocystein ist ein toxisches Stoffwechselprodukt, das unter normalen Umständen in Methionin umgewandelt wird. Die Umsetzung von Homocystein zu Methionin findet im gesamten Körper statt und erfordert die Zusammenarbeit von Folat, Vitamin B12 und Vitamin B6. Homocystein kann auch unter dem Einfluss von Vitamin B6 zu Cystein abgebaut werden. Cystein ist ein Baustein von Proteinen und eine Vorstufe des Antioxidans Glutathion. Ein erhöhter Homocysteinspiegel ist mit einem erhöhten Risiko für verschiedene pathologische Störungen verbunden, wie in einem Review dargestellt [4]. So wird ein hoher Homocysteinspiegel im Blut mit Schwangerschaftskomplikationen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Adipositas und Nierenerkrankungen sowie Autismus und ADHS in Verbindung gebracht. Bei Senioren besteht auch eine Verbindung zu neurodegenerativen Erkrankungen, Depressionen und Osteoporose.

Folat kann außerdem eine endotheliale Dysfunktion verhindern oder umkehren [5]. Die endotheliale Dysfunktion ist ein bedeutender Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen. Folat erhöht die Bioverfügbarkeit von Stickstoffmonoxid (NO) durch die Aktivierung des Enzyms endotheliale NO-Synthase und das direkte Abfangen von Superoxidradikalen. NO sorgt für eine Gefäßerweiterung und eine bessere Endothelfunktion.

Folat liefert auch Methylgruppen für die Synthese von Purinen und Pyrimidinen, den Bausteinen der DNA und RNA [2]. Es trägt damit zur normalen Zellteilung und zu Reparaturmechanismen bei. Defizite äußern sich daher oft in Geweben, in denen eine schnelle Zellteilung stattfindet, wie z. B. in Knochenmarkzellen. Folat ist außerdem an der Synthese von Hämoglobin beteiligt, dem eisenhaltigen Protein, mit dem rote Blutkörperchen Sauerstoff transportieren. Ein Folatmangel kann daher zu Blutanomalien führen, ein Beispiel dafür ist die megaloblastische Anämie.

Folat wird auch für den Stoffwechsel von Aminosäuren wie Methionin, aber auch Serin, Glycin und Histidin benötigt, alles wichtige Bausteine für den Körper [6].

Folat und Folsäure sind Formen eines wasserlöslichen Vitamins aus der Familie der B-Vitamine. Sie werden auch als Vitamin B11 oder, wie in Deutschland, als Vitamin B9 bezeichnet. Folat ist die Form, die von Natur aus in Nahrungsmitteln vorkommt und die Form, die im Körper aktiv ist. Folsäure (bzw. Pteroylmonoglutaminsäure (PMG)) kommt nicht natürlich vor, sondern wird synthetisch hergestellt. Es ist die am höchsten oxidierte und daher stabile Form, die in angereicherten Lebensmitteln und Nahrungsergänzungsmitteln eingesetzt wird. Der menschliche Körper ist selbst nicht in der Lage, Folat oder Folsäure selbst zu produzieren. Wir sind daher vollständig auf die Zufuhr aus externen Quellen angewiesen.

Folate in der Nahrung

Eine reiche Quelle für Folate sind grüne (Blatt-)Gemüse, einschließlich Spinat. Das lateinische Wort folium bedeutet „Blatt“ und weist daraufhin. Folate sind auch in Avocados, Rosenkohl, Hülsenfrüchten, Obst (vor allem in Zitrusfrüchten), Vollkornprodukten, Hefeextrakten, Fleisch (Leber) und in geringerem Maße in Milch und Milchprodukten enthalten [1]. Die natürlichen Folate in Lebensmitteln sind instabil und außerdem empfindlich gegenüber Licht, Sauerstoff und Temperatur. Ein erheblicher Prozentsatz (etwa 30 %) geht bei der Lagerung und Zubereitung von Lebensmitteln verloren [1]. Die Bioverfügbarkeit von aus der Nahrung aufgenommenem Folat liegt schätzungsweise bei 50 % der Bioverfügbarkeit von Folsäure [7]. Dies ist jedoch eine grobe Schätzung, und Studien zur Bioverfügbarkeit zeigen eine Spanne von 30 % bis 98 %, abhängig von der verwendeten Messmethode. Die geringere Bioverfügbarkeit kann auf die Polyglutamatform zurückzuführen sein, in der Folate natürlicherweise vorkommen [8].

Anreicherung mit Folsäure

Die Anreicherung mit Folsäure findet in mehr als 80 Ländern statt, zum Beispiel in Amerika mit Getreideprodukten und Maismehl, um den Folatbedarf zu decken [9]. In den Niederlanden ist der Zusatz von Folsäure zu Lebensmitteln erlaubt, wobei die maximale Anreicherung bei 100 Mikrogramm pro 100 Kilokalorien liegt. Der Gesundheitsrat der Niederlande hat empfohlen, die Anreicherung nur in einer begrenzten Anzahl von Produkten zuzulassen, um zu verhindern, dass Kinder zu viel Folsäure aufnehmen [10]. Es scheint, dass der Beitrag von mit Folsäure angereicherten Lebensmitteln zur Folsäureaufnahme in den Niederlanden gering ist [11]. Folsäure selbst hat keine biologische Aktivität, wenn sie nicht in die aktiveren Formen Dihydrofolat (DHF) und Tetrahydrofolat (THF) umgewandelt wird. Folsäure wird gut absorbiert und hat eine Bioverfügbarkeit von ca. 85 % [12]. Sie wurde jedoch mit großen Mengen an unmetabolisierter Folsäure im Serum („unmetabolized folic acid in serum“, UMFA) in Verbindung gebracht, die im Kreislauf verbleiben und potenziell schädlich sein können [13].

Wettbewerb

Unverstoffwechselte Folsäure, die durch den Verzehr von angereicherten Lebensmitteln oder Nahrungsergänzungsmitteln aufgenommen wird, kann zu einer verringerten Aufnahme des biologisch aktiven 5-MTHF in Endothelzellen führen. In einem Mausmodell wurde gezeigt, dass hohe Dosen von Folsäure die Aktivität des Enzyms 5,10-Methylentetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR), das normalerweise zur Bildung von biologisch aktivem 5-MTHF beiträgt, reduzieren, was zu einem so genannten MTHFR-Pseudomangel führt [14]. Außerdem kam es zu einer Schädigung der Hepatozyten und einem gestörten Lipidstoffwechsel. In einer in-vitro-Studie wurden Endothelzellen, die aus menschlichen Nabelschnüren gewonnen wurden, unterschiedlichen Dosen von Folsäure und 5-MTHF ausgesetzt [15]. Die akute Exposition gegenüber Folsäure reduzierte die Aufnahme von 5-MTHF in Endothelzellen signifikant um 57 %. Eine Supplementierung mit der aktiven Form (5-MTHF) kann dies verhindern. In der Praxis wurde das Pseudo-MTHFR-Syndrom [16] beschrieben: Ein schlechter Folsäurestoffwechsel führte bei einer Frau nach hohen Folsäuredosen zu einer Anhäufung von nicht verstoffwechselter Folsäure, einer verminderten Absorption von natürlichem Folat (5-MTHF) und erhöhtem Homocystein. Nach Supplementierung mit 5-MTHF sanken die Homocysteinspiegel.

Synthese im Darm

B-Vitamine, die von unserer Darmflora gebildet werden, dienen meist der Unterstützung der Darmflora selbst, aber auch Folat und auch Vitamin B6 finden ihren Weg in den Körper [17]. Folate können von verschiedenen Bakterien im Darmtrakt produziert werden, darunter die Bacteroid- und Bifido-Arten. Die Mengen, die im Darm gebildet werden können, sind vergleichbar mit der normalen Aufnahme aus der Nahrung, allerdings ist nicht bekannt, in welchem Umfang dies zum Gesamtbedarf beiträgt [18].

Folatverbindungen bestehen aus 3 Teilen: einem Pteridinring, der mit para-Aminobenzoesäure (PABA) verbunden ist und einer Restgruppe, die aus Mono- oder Polyglutamaten besteht. Folat kommt in der Nahrung hauptsächlich als Polyglutamat (ein Strang mit mehreren Glutamatgruppen) vor, das durch Enzyme (Folatkonjugasen) zu Monoglutamat abgebaut werden muss, bevor es aufgenommen werden kann. Der Polyglutamatstrang von Folat kann übrigens auch einer der Gründe sein, warum Folat eine geringere Bioverfügbarkeit als Folsäure hat [8].

Die Absorption von Monoglutamat durch die Darmmucosazellen erfolgt sowohl über aktive als auch passive Transportmechanismen [1]. Unter aktiver Resorption versteht man die Aufnahme über den reduzierten Folatcarrier (RFC), den protonengekoppelten Folattransporter (PCFT) oder den Folatrezeptor (FR). Der Folattransport ist ein sättigungsfähiger Prozess, der bei einem pH-Wert zwischen 5,5 und 6 optimal funktioniert. Dies erklärt auch, warum Antazida einen negativen Einfluss auf die Folataufnahme haben; sie senken den Säuregrad und erhöhen damit den pH-Wert. Bei hohen Konzentrationen von Folat kommt es auch zur passiven Diffusion. In den Mucosazellen wird die Monoglutamatform zu Tetrahydrofolat (THF) reduziert und in verschiedene Methylformen umgewandelt. Nach der Methylierung von THF wird 5,10-Methylen-THF gebildet. Unter dem Einfluss des Enzyms MTHFR wird dann 5-Methyl-Tetrahydrofolat (5-MTHF) gebildet. Aus dem Darmepithel wird 5-MTHF in die Blutbahn abgegeben. Folat zirkuliert im Blut hauptsächlich in Form von 5-MTHF, das normalerweise an das Protein Albumin gebunden ist.

Folsäure (PMG) wird während der Passage durch die Mucosazellen des Darms durch das Enzym Dihydrofolatreduktase (DHFR) zu DHF und dann zu THF reduziert. Es gelangt schließlich auch in das Plasma, hauptsächlich als 5-MTHF. Die Kapazität des Darms, Folsäure zu reduzieren, ist jedoch begrenzt, so dass bei Verabreichung oberhalb einer bestimmten Menge (>200 mcg/Tag) ein Teil der Folsäure unverändert ins Blut gelangen kann [2]. Seit der Anreicherung von Lebensmitteln mit Folsäure und der Verwendung von Folsäurepräparaten wurden signifikante Mengen an nicht verstoffwechselter Folsäure in der Blutbahn nachgewiesen [19]. Das Enzym DHFR in der Darmmucosa könnte der begrenzten Umwandlung von Folsäure zu 5-MTHF zugrunde liegen, da es sich um einen langsamen und sättigbaren Prozess handelt [20]. In einer Studie wurde festgestellt, dass innerhalb von 15 Minuten nach der oralen Einnahme 80 % des Folats in der nicht-metabolisierten Form in der hepatischen Pfortader auftraten, während fast das gesamte natürliche Folat korrekt umgewandelt wurde [21]. Die Leber spielt möglicherweise eine Rolle bei der weiteren Biotransformation von Folsäure, kann aber möglicherweise eine Sättigung erreichen, so dass nicht verstoffwechselte Folsäure in den Kreislauf gelangt.

Unverstoffwechselte Folsäure wird mit einer Verringerung der natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) in Verbindung gebracht, die u. a. die Fähigkeit des Immunsystems zur Zerstörung bösartiger Zellen verringern [22]. Darüber hinaus wird sie auch mit Anämie und kognitiver Beeinträchtigung bei älteren Menschen in Verbindung gebracht [23]. Unverstoffwechselte Folsäure kann nach der Einnahme von Folsäure auftreten, nicht aber, wenn die biologisch aktive Form 5-MTHF eingenommen wird.

Folate werden hauptsächlich über den Urin ausgeschieden.

Bedarf

Die Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit (EFSA) beziffert die empfohlene Tagesdosis (RDA) auf 250 mcg Folat-Äquivalente („dietary folate equivalents“: DFE) pro Tag [24]. Der Bedarf wird mit DFEs beschrieben. Dies berücksichtigt den Unterschied in der Bioverfügbarkeit zwischen natürlichen Folaten aus der Nahrung und Folsäure aus angereicherten Nahrungsmitteln oder Nahrungsergänzungsmitteln. Die Umrechnungen sind wie folgt [10]:

1 mcg des natürlich in Lebensmittel vorkommenden Folats = 1 mcg Folat-Äquivalent (DFE)

1 mcg PMG aus angereicherten Lebensmitteln = 1,7 mcg DFE

1 mcg PMG aus Nahrungsergänzungsmitteln = 2 mcg DFE

Die Gesamtaufnahme an Folat-Äquivalenten ergibt sich aus der Kombination der oben genannten Folat-Äquivalente. Die vom niederländischen Nationalen Institut für Volksgesundheit und Umwelt (RIVM) im Zeitraum 2012-2016 in den Niederlanden durchgeführte Erhebung zum Lebensmittelverzehr ergab, dass die Aufnahme von Folat-Äquivalenten im Durchschnitt 328 mcg pro Tag betrug (ohne den Beitrag von Nahrungsergänzungsmitteln waren es 242 mcg DFE/Tag) [25]. Ohne Supplementierung liegt die durchschnittliche Folatzufuhr unter der RDA.

Der westliche Lebensstil sorgt dafür, dass wir weniger Folate zu uns nehmen. Generell können wir sagen, dass die Menge an Mineralstoffen, Vitaminen, Phytonährstoffen und Proteinen in unserer Ernährung abgenommen [26] und vorallem Platz für Zucker und raffinierte Kohlenhydrate gemacht hat. Der Verzehr von weniger (und weniger abwechslungsreicherem) frischem Gemüse (insbesondere grünem Blattgemüse) und Obst [27] sowie die Verarbeitung und Zubereitung von Lebensmitteln [1] erhöhen ebenfalls das Risiko, einen Folatmangel zu entwickeln [28]. Unter anderem aus diesem Grund wird derzeit empfohlen, täglich zwei Stück Obst und 200 Gramm Gemüse zu essen.

Westliche Einflüsse wie Umweltgifte [29], aber auch Lebensstilfaktoren wie Rauchen [30], Alkoholkonsum [31] und Stress [32] belasten den Folatspiegel zusätzlich. Folat und andere B-Vitamine sind ständig gefordert, um zelluläre Reparaturmechanismen in Gang zu setzen.

In bestimmten Situationen besteht auch ein erhöhter Bedarf an Folat. Schwangere Frauen und (kleine) Kinder im Wachstum brauchen zusätzliches Folat [7]. Die EFSA empfiehlt eine ausreichende Zufuhr von 600 mcg DFE/Tag für schwangere Frauen und einen durchschnittlichen Bedarf von 380 mcg DFE/Tag für stillende Frauen [24].

Zu den Risikofaktoren gehören hohes Alter, Malabsorptionsprobleme, Grunderkrankungen, bestimmte Medikamente und Polymorphismen in den Genen, die Enzyme kodieren, die am Folatstoffwechsel beteiligt sind.

Polymorphismen

Folate aus der Nahrung und Folsäure sind nicht biologisch aktiv und müssen vom Körper in aktive Formen umgewandelt werden. Genetische Variationen in den Enzymen, die an dieser Umwandlung beteiligt sind, beeinflussen die Menge des aktiven Folats im Körper [33]. Das Enzym 5,10-Methylentetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR) spielt dabei eine wichtige Rolle. Ein häufiger Defekt im MTHFR-Gen, bei dem Cytosin durch Thymin am Nukleotid 677 ersetzt ist (C677T-Polymorphismus), führt zu einer verminderten Funktion und Stabilität dieses Enzyms, was zu einer weniger aktiven Folatbildung führt [34]. Es gibt mehrere genetische Varianten mit großen regionalen Unterschieden [35]. Der C677T-Polymorphismus wurde mit hohen Homocysteinspiegeln und verschiedenen Erkrankungen in Verbindung gebracht, hauptsächlich mit der Entwicklung von Neuralrohrdefekten und kardiovaskulären Erkrankungen [36].

Varianten existieren auch in dem Gen, das für die DHF-Reduktase (DHFR) codiert. Eine verminderte DHFR-Aktivität führt zu einem gestörten Folat-Stoffwechsel, was zu niedrigen RBC-Spiegeln und Folatmangel im Gehirn führt [37].

Die oben genannten genetischen Varianten treten häufig auf und erfordern eine zusätzliche Versorgung mit Folaten.

Mängel

Folat wird im Körper nicht gespeichert. Mängel können relativ schnell auftreten, vor allem bei Risikogruppen und wenn die Versorgung knapp ist. Die RIVM-Erhebung zum Lebensmittelkonsum 2012-2016 zeigt, dass etwa ein Drittel bis ein Viertel der Frauen im gebärfähigen Alter eine unzureichende Folatzufuhr haben [25]. Im Jahr 2009 nahmen weniger als 40 % der Frauen mit einem niedrigeren Bildungsniveau Folsäure während des empfohlenen Zeitraums ein. Es gab Projekte zur Verbesserung der Folsäureaufklärung, u. a. durch präkonzeptionelle Betreuung von Frauen mit niedrigerem sozioökonomischen Status, aber es ist noch unklar, welchen Effekt dies auf die tatsächliche Verwendung der Folsäuresupplementierung hatte [11]. Ein Folatmangel tritt häufiger in Kombination mit anderen B-Vitamin-Mängeln auf, wie z. B. Vitamin B6 und Vitamin B12 [2].

Da Folate ihre wichtigste physiologische Rolle bei der DNA-Synthese und dem Aminosäurestoffwechsel spielen, manifestiert sich ein Mangel oft zuerst in Geweben, in denen eine schnelle Zellteilung stattfindet, wie z. B. in Blutzellen, Epithelzellen des Magen-Darm-Trakts und während des schnellen Wachstums, wie z. B. beim Fötus in der Gebärmutter. Zu den Mangelerscheinungen (können) folgende Symptome gehören: Anämie und morphologische Veränderungen des Knochenmarks und der weißen Blutkörperchen und damit verbundene Kopfschmerzen, Müdigkeit, Gewichtsverlust, Übelkeit, Schlaflosigkeit, aber auch Entzündungen, Wachstumsstörungen und Störungen im Darm wie Durchfall. Es wurde ein eindeutiger Zusammenhang zwischen niedrigen mütterlichen Folatwerten und der Entwicklung von Neuralrohrdefekten beim ungeborenen Kind festgestellt [38].

Folatwerte

Werte, die etwas über den Folatstatus im Körper aussagen, sind der Serum-/Plasmafolatspiegel, die Folatkonzentration in den roten Blutkörperchen (RBC) und das Gesamthomocystein im Plasma. Die Folatkonzentrationen in den Erythrozyten sind nützlich, um den Folatstatus über einen längeren Zeitraum zu bestimmen; Folat in den Erythrozyten reagiert langsam auf die Aufnahme. Ein Wert von <340 nmol/l (150 mcg/l) gilt als klinischer Folatmangel, wenn kein Vitamin B12-Mangel vorliegt [39]. Niedrige Serumfolatwerte können auf einen Folatmangel hinweisen, können aber oft nicht zwischen einer geringen Zufuhr oder einem chronischen Mangelzustand differenzieren [1]. Kliniker verwenden einen Serumfolatwert von <7 nmol/l (3 mcg/l) als Richtwert, da unterhalb dieses Wertes das Risiko einer megaloblastischen Anämie enorm ansteigt [39].

Bei unzureichender Folatversorgung oder bei erhöhtem Bedarf kann eine Supplementierung mit Folat oder Folsäure eine (vorübergehende) Lösung darstellen. Die Supplementierung kann in Form von Folsäure oder Folaten erfolgen. Folsäure wird nach der Einnahme zu THF reduziert. Als nächstes müssen sowohl Folate als auch Folsäure durch MTHFR in 5-MTHF, die biologisch aktivste Form, umgewandelt werden. Dieser Prozess ist langsam und ineffizient und wird erschwert, wenn zusätzlich eine reduzierte MTHFR-Kapazität vorhanden ist. Studien haben gezeigt, dass eine Supplementierung mit 5-MTHF jegliche Umwandlungsprobleme umgehen kann und bei der Erhöhung des 5-MTHF-Plasmaspiegels effektiver ist als Folsäure [40].

Die Supplementierung mit 5-MTHF hat außerdem die folgenden Vorteile gegenüber der Supplementierung mit Folsäure [1]:

-5-MTHF wird auch bei pH-Änderungen im Magen-Darm-Trakt, die z. B. bei atrophischer Gastritis und veränderter Gallenproduktion auftreten können, gut aufgenommen

-Die Bioverfügbarkeit von 5-MTHF wird durch Stoffwechseldefekte, wie Mutationen in DHFR- oder MTHFR-Genen, nicht beeinflusst

-5-MTHF reduziert das Risiko der Maskierung eines Vitamin B12-Mangels

-5-MTHF reduziert das Risiko von Wechselwirkungen mit Medikamenten, die die DHFR hemmen

-5-MTHF verhindert mögliche negative Effekte, die auftreten, wenn unmetabolisierte Folsäure in den Kreislauf gelangt

-5-MTHF ist in der Lage, die Blut-Hirnschranke zu passieren, während Folsäure dies nicht kann

Wenn 5-MTHF an Glucosaminsalz gebunden ist, ist es möglich, die biologisch aktive Form stabil zu halten, und die Absorption ist optimal. Dieses 5-MTHF passiert die Blut-Hirn-Schranke, im Gegensatz zu Folsäure (Pteroylmonoglutaminsäure). Das an Glucosaminsalz gebundene 5-MTHF hat eine höhere Wasserlöslichkeit, Stabilität und Bioverfügbarkeit als das an Calciumsalz gebundene 5-MTHF.

Da der Stoffwechsel von Folat/Folsäure und Vitamin B12 oft Hand in Hand geht, ist es ratsam, bei einer Supplementierung mit Folat/Folsäure ausreichend Vitamin B12 zuzuführen.

Eine Folatsupplementierung kann zur Vorbeugung oder Behandlung eines Folatmangels und der damit verbundenen Symptome eingesetzt werden. Spezifische Anwendungen (Risikogruppen und spezifische Indikationen) für die Folat-Supplementierung werden nachstehend näher erläutert und wissenschaftlich begründet.

Schwangerschaft und Stillzeit

Während der Schwangerschaft besteht ein erhöhter Bedarf an Folat, da es an den Zellteilungsprozessen beteiligt ist. Eine unzureichende Folatzufuhr und ein unzureichender Folatstatus während der Schwangerschaft sind mit einem erhöhten Risiko verbunden, ein Kind mit einem Neuralrohrdefekt (NRD) [38]zu bekommen, sowie mit niedrigem Geburtsgewicht und Frühgeburt [41] [42].

Maternale MTHFR-Polymorphismen C677T sind mit NRDen assoziiert, aber nicht in allen Studien [43]. Eine kürzlich durchgeführte Meta-Analyse zeigte die Auswirkungen des MTHFR- Polymorphismus C677T auf den Fötus und fand eine signifikante Assoziation zwischen dem Vorhandensein von MTHFR-Polymorphismen C677T und einem erhöhten Risiko für NRD, insbesondere in kaukasischen und asiatischen Populationen [43].

Es wurde eine signifikante Assoziation zwischen dem mütterlichen MTHFR-Polymorphismus C677T und dem Auftreten des Down-Syndroms beim Fötus gefunden [44].

Der Prozess des Verschlusses des Neuralrohrs erfolgt bald nach der Empfängnis. Aus diesem Grund wird Frauen empfohlen, mit der Einnahme von Folsäurepräparaten zu beginnen, noch bevor sie schwanger werden. Studien zeigen, dass das Risiko für NRD um 70 % reduziert werden kann, wenn eine Folsäure-Supplementierung vor der Empfängnis erfolgt und während der ersten 12 Wochen der Schwangerschaft fortgesetzt wird [38]. Es gibt auch Hinweise darauf, dass ein guter Folsäurespiegel einen positiven Effekt auf den Blutdruck der Mutter während der Schwangerschaft hat und das Risiko einer Präeklampsie verringert [45].

Ein optimaler Folatspiegel in der Muttermilch wird auf Kosten des Folatspiegels der Mutter aufrechterhalten [46]. Aus diesem Grund wird stillenden Frauen empfohlen, täglich zusätzlich Folsäure/Folat einzunehmen. 5-MTHF scheint bei der Aufrechterhaltung eines guten Folatspiegels in den Erythrozyten genauso wirksam zu sein wie Folsäure, wenn nicht sogar noch wirksamer [46].

Reduzierte Fruchtbarkeit

Folat- und Homocysteinstatus sind kritische Faktoren für die menschliche Reproduktion. Ein beeinträchtigter Folat-Stoffwechsel und MTHFR-Polymorphismen sind sowohl bei Frauen [47]als auch bei Männern mit Fruchtbarkeitsstörungen verbunden [48].

In einer Reihe von Fallstudien bei Paaren mit Fruchtbarkeitsproblemen über 4 Jahre wurde die Wirkung einer Folatsupplementierung untersucht [49]. Die meisten Frauen hatten bereits Folsäure in hohen Dosierungen (5 mg/Tag) ausprobiert. Mindestens einer der Partner hatte eine MTHFR-Mutation. Diese Personen wurden 4 Monate lang mit 800 mcg 5-MTHF täglich behandelt, in Kombination mit einem Vitamin-B-Komplex und Zink. Von den 33 Paaren traten am Ende des Behandlungszeitraums 13 spontane Schwangerschaften auf. Weitere 13 Schwangerschaften traten nach künstlichen Fortpflanzungstechniken auf. Die Einnahme von 5-MTHF scheint die MTHFR-Polymorphismen zu umgehen und eine wirksame Behandlung von Fruchtbarkeitsstörungen zu sein.

Aktiver Lebensstil und Sport

Wenn dem Körper körperlich viel abverlangt wird, werden auch die Zellregeneration, Reparaturprozesse und der Aminosäurenpool gefordert. Folat ist daher nach körperlicher Aktivität unverzichtbar. Eine Studie zeigt, dass es Sportlern oft an einer ausgewogenen Ernährung mit ausreichend Vitaminen und Mineralstoffen mangelt [50]. Eine Supplementierung mit 5-MTHF kann dies unterstützen, insbesondere bei Sportlern mit MTHFR-Polymorphismen [53].

Ältere Menschen

Ein höheres Alter verringert die Aufnahme- und Umwandlungsfähigkeit von Folat und anderen B-Vitaminen [28]. Folatmangel sowie Vitamin-B12-Mangel führen zu erhöhten Homocysteinwerten, die bei älteren Menschen mit degenerativen Erkrankungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Osteoporose in Verbindung gebracht werden [51].

Bei älteren Menschen sind hohe Homocysteinspiegel auch häufiger mit einer Verschlechterung der kognitiven Funktionen verbunden [51]. Eine randomisierte, placebokontrollierte Studie an älteren Probanden (50-70 Jahre) zeigte eine signifikante Verbesserung der kognitiven Leistung, einschließlich des Gedächtnisses und der Informationsverarbeitung, bei Patienten, die 3 Jahre lang täglich Folsäurepräparate (800 mcg) erhielten, im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten [52].

Malabsorption

Eine Malabsorption im Magen-Darm-Trakt tritt häufig auf und kann zu einer reduzierten Aufnahme von Nährstoffen und Vitaminen führen. Eine gestörte Aufnahme von B-Vitaminen wurde bei Personen mit Zöliakie [53] und chronisch entzündlichen Darmerkrankungen festgestellt [54].

Eine Meta-Analyse ergab, dass niedrige Serum-Folat-Konzentrationen mit entzündlichen Darmerkrankungen, wie Colitis ulcerosa, assoziiert sind [55].

Alkoholismus ist eine häufige Ursache für Folatmangel. Alkohol erhöht die Ausscheidung von Folsäure über den Urin [31]und hemmt die renale Rückresorption von Folat [56].

Die hereditäre Folat-Malabsorption wird durch Mutationen im Gen für den protonengekoppelten Folattransporter (PCFT) SLC46A1 und für den Folatrezeptor-a (FRa) verursacht [57]. Mutationen im PCFT-SLC46A1-Gen führen zu einem reduzierten systemischen und zerebralen Folatmangel, Mutationen im FRa-Gen führen nur zu einem Folatmangel im Gehirn.

Megaloblastische Anämie

Folat ist aufgrund seiner Rolle bei der Synthese von Purin und Pyrimidin und der Umwandlung von Aminosäuren essentiell für einen gesunden Zellstoffwechsel [6]. Ein Folatmangel stört den Zellstoffwechsel, die Reparaturprozesse, die Produktion von Häm und erhöht das Risiko der Apoptose. Im Knochenmark kann dies zur Entwicklung von abnormen Vorstufen roter Blutkörperchen führen, den so genannten Megaloblasten. Megaloblasten reifen nicht gut zu roten Blutkörperchen heran und sind arm an Hämoglobin, was zu Anämie führt (megaloblastische Anämie) [58]. Neben Folat ist ein guter Vitamin B12-Status für eine gute Blutbildung unerlässlich. Ein Mangel an einer der beiden Substanzen hat negative Auswirkungen auf das Knochenmark, wo die schnelle Zellteilung stattfindet. Die megaloblastische Anämie kann von Symptomen wie allgemeinem Unwohlsein, Müdigkeit, Konzentrationsschwierigkeiten, Kopfschmerzen und Herzklopfen begleitet sein. Dosen von 1-5 mg Folsäure werden bei Folatmangel zur Vorbeugung einer megaloblastischen Anämie eingesetzt [39].

Hyperhomocysteinämie

Der physiologische Homocysteinspiegel in der gesunden Bevölkerung wird hauptsächlich durch die Zufuhr der Aminosäure Methionin, Folate/Folsäure, Vitamin B12 und auch Vitamin B6 über die Nahrung bestimmt [59]. Ein Folatmangel führt zu einem erhöhten Homocysteinspiegel. Hyperhomocysteinämie ist definiert als ein Blutspiegel von mehr als 15 mmol/l. Hyperhomocysteinämie kann zu Gewebeschäden durch Induktion von lokalem oxidativem Stress führen, bei dem überschüssige reaktive Sauerstoffspezies („reactive oxygen species“, ROS) gebildet werden. Außerdem spielt Homocystein eine Rolle bei der Senkung des Stickstoffmonoxid-(NO)-Stoffwechsels im Endothel, was zusammen mit der ROS-induzierten lokalen Entzündung zu einer endothelialen Dysfunktion führen kann. Im Gegensatz dazu scheinen Folsäure und 5-MTHF als Regulatoren von Homocystein die Bioverfügbarkeit von NO zu erhöhen, indem sie das Enzym endotheliale NO-Synthase (eNOS) stimulieren und die NO-Produktion steigern [5]. Homocystein spielt auch eine stimulierende Rolle bei der Proliferation von glatten Muskelzellen, die im Endothel und in den Glomeruli zu sklerotischen Prozessen (in den Arterien: Atherosklerose) führen kann. Hyperhomocysteinämie spielt eine wichtige Rolle in der Pathogenese verschiedener Erkrankungen wie Atherosklerose, Schlaganfall und neurodegenerativen Erkrankungen [59].

Eine Folatsupplementierung allein kann den Homocysteinspiegel senken [60] [61]und die negativen Folgen eines hohen Homocysteinspiegels beeinflussen. Eine Supplementierung mit 5-MTHF (1 mg/Tag) scheint effektiver zu sein als Folsäure (1 mg/Tag), wie in einer Studie bei lebertransplantierten Patienten mit Hyperhomocysteinämie nach einer Behandlungsdauer von 8 Wochen festgestellt wurde [62]. In einer Studie an Patienten mit leichter bis mäßiger Hyperhomocysteinämie zeigte sich eine zyklische Behandlungsform (1 Woche Behandlung, gefolgt von 2 Wochen ohne Behandlung) mit 15 mg/Tag 5-MTHF als wirkungsvoll zur Senkung des Homocysteinspiegels [63].

Endotheliale Dysfunktion

Eine Folatsupplementierung kann auch die Endothelfunktion verbessern, ohne den Homocysteinspiegel zu beeinflussen, möglicherweise aufgrund der anti-inflammatorischen, anti-oxidativen und anti-apoptotischen Eigenschaften, die Folat ebenfalls besitzt [64][65]. Eine Studie, in der Blutgefäße von Personen, die sich einer Bypassoperation wegen atherosklerotischer Pathologie unterzogen, ex vivo und in vivo mit 5-MTHF behandelt wurden (5-MTHF 0,13 mg/kg Körpergewicht), zeigte, dass 5-MTHF die NO-vermittelten endothelabhängigen vasomotorischen Reaktionen verbesserte und vaskuläres Superoxid (wichtigstes freies ROS-Radikal) reduzierte [66]. Dies weist auf die Bedeutung einer guten Folat- und Gefäßfunktion hin, ebenso wie auf einen guten Homocystein-Stoffwechsel.

Kardiovaskuläre Erkrankungen

Ein hoher Homocysteinwert beeinflusst die Funktionalität der Blutgefäßwand und kann als unabhängiger Risikofaktor für die Entstehung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen gesehen werden. Eine Metaanalyse, durchgeführt mit 10 randomisierten klinischen Studien mit Veränderung der Karotis-Intima-Media-Dicke (‘carotid intima media thickness’, CIMT) als Endpunkt, zeigte, dass eine Folsäure-Supplementierung das Fortschreiten der CIMT signifikant reduzierte, insbesondere bei Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen und kardiovaskulären Erkrankungen[67].

Eine Metaanalyse zeigt ein um 10 % geringeres Risiko für Schlaganfall und ein um 4 % geringeres Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen als Folge einer Folsäure-Supplementierung[60]. In einer randomisierten Studie an mehr als 20.000 Patienten mit Bluthochdruck wurde die Kombination von Enalapril (Blutdrucksenker) und Folsäure (0,8 mg täglich) mit Enalapril allein in Bezug auf das Auftreten eines Schlaganfalls verglichen[68]. Nach einer Nachuntersuchung von 4,5 Jahren schien die Kombination mit Folsäure das Risiko für einen ersten Schlaganfall signifikant zu senken. Die meisten Studien bestätigen die Rolle von Folat bei der Normalisierung des Homocysteinspiegels und bei der positiven Wirkung auf das Schlaganfallrisiko [69], können aber noch keinen Nutzen in Bezug auf die Sterblichkeit und andere kardiovaskuläre Effekte nachweisen [70].

Diabetes mellitus Typ 2

Auch speziell bei Diabetikern wird ein hoher Homocysteinwert mit einem größeren Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und vorzeitigen Tod in Verbindung gebracht [71].

Eine aktuelle Metaanalyse zeigte, dass eine Folsäure-Supplementierung allein oder in Kombination mit anderen B-Vitaminen vorteilhaft für die Glukose-Homöostase und die Reduzierung der Insulinresistenz sein kann [72]. Es ist jedoch noch unklar, ob eine Folsäure-Supplementierung das Fortschreiten des Diabetes beeinflussen kann.

In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie mit 60 gesunden Probanden mit einem BMI von 25-29 kg/m2 war eine kurzzeitige Folsäure-Supplementierung (2,5 mg täglich für 3 Monate) im Gegensatz zum Placebo mit einer Abnahme von Homocystein, einer Verbesserung der Insulinsensitivität und einer Verringerung der Entzündungsparameter verbunden [65].

Chronische Nierenerkrankungen

Die Mehrzahl der Patienten mit chronischer Nierenerkrankung oder terminaler Niereninsuffizienz hat eine Hyperhomocysteinämie [70], bei der der erhöhte Homocysteinwert oft schwerer zu senken ist als bei Menschen mit normaler Nierenfunktion. In einer doppelblind durchgeführten, placebokontrollierten Studie (HOST-Studie) mit mehr als 2.000 Patienten mit fortgeschrittener chronischer Nierenerkrankung oder terminaler Niereninsuffizienz und erhöhten Homocysteinspiegeln führte die kombinierte Therapie mit täglicher Folsäure (40 mg), Vitamin B12 (2 mg) und B6 (100 mg) nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 3,2 Jahren zu einer signifikanten Senkung der Homocysteinspiegel im Vergleich zum Placebo [73]. Es scheint jedoch keinen Effekt auf die Verringerung der Sterblichkeit durch verschiedene Ursachen zu haben.

Rheumatoide Arthritis und Gicht

Hohe Homocysteinspiegel wurden auch bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und Gicht beobachtet [74]. Eine Folatsupplementierung kann möglicherweise den Homocysteinwert und damit den Verlauf dieser Krankheitsbilder beeinflussen. Weitere Forschung ist hierfür erforderlich.

Makuladegeneration

Auch bei Patienten mit altersbedingter Makuladegeneration wurden hohe Homocysteinwerte gefunden, welche mit dem Folatstoffwechsel in Verbindung gebracht wurden [75]. In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie mit mehr als 5000 Frauen mit zugrundeliegender kardiovaskulärer Erkrankung oder der Anwesenheit von kardiovaskulären Risikofaktoren wurde nach einer Nachbeobachtungszeit von mehr als 7 Jahren in der Gruppe der Frauen, die Folsäure (2,5 mg/Tag) in Kombination mit Vitamin B6 (50 mg/Tag) und Vitamin B12 (1 mg/Tag) erhielten, signifikant seltener eine Makuladegeneration beobachtet als in der Placebogruppe [76]. In einer Beobachtungsstudie wurde eine hohe Folateinnahme mit einem verringerten Risiko des Fortschreitens der Krankheit assoziiert [77].

Osteoporose

Folatmangel führt zu einem erhöhten Homocysteinwert, der bei älteren Menschen unter anderem mit Osteoporose in Zusammenhang gebracht wird [51]. Homocystein kann direkt die Bildung und Aktivität von Osteoklasten stimulieren, wodurch es zum Abbau und zu Veränderungen der Knochenmatrix kommen kann [78].

In einer kürzlich durchgeführten Studie mit 252 postmenopausalen Frauen mit Osteoporose und gesunden Kontrollpersonen wurde der Zusammenhang zwischen mehreren Parametern untersucht, darunter: Serumhomocystein, Entzündungsmarker (wie C-reaktives Protein, CRP), Marker für den Knochenumsatz (wie alkalische Knochenphosphatase-BAP, Osteocalcin-OC), Vitaminstatus (Folat, Vitamin B12, Vitamin D) und MTHFR-C677T-Polymorphismus [79]. Bei den Analysen zeigte sich, dass Homocystein, Entzündungsmarker, Marker der Knochenresorption und die Prävalenz des C677T-Polymorphismus bei Frauen mit reduzierter Knochenmineraldichte höher waren als bei Frauen mit normaler Knochenmineraldichte. Während Folsäure, Vitamin D, Vitamin B12 und Knochenregenerationsmarker bei Frauen mit reduzierter Knochenmineraldichte niedriger waren. Dies deutet auf einen signifikanten Zusammenhang zwischen Homocystein, Entzündung und Knochenmineraldichte bei postmenopausaler Osteoporose hin.

Erhöhter Blutdruck

Eine Metaanalyse zeigte, dass eine tägliche Supplementierung von 5-10 mg Folsäure für mindestens 6 Wochen den systolischen Blutdruck um 2,03 mmHg senkte und außerdem den Blutfluss bei Personen mit Bluthochdruck um 1,61 % verbesserte [80].

Neurodegenerative Erkrankungen

Folat, aber auch Vitamin B12, spielen eine wichtige Rolle für eine gute Gehirnfunktion. Folatmangel wird mit Demenz (einschließlich Alzheimer-Krankheit), Schizophrenie und Depression assoziiert [32].

Untersuchungen haben gezeigt, dass Personen mit neuropsychiatrischen Störungen mit größerer Wahrscheinlichkeit genetische Veränderungen, unter anderem im MTHFR-Gen aufweisen, das die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit begünstigt [81]. Bis zu einem gewissen Grad kann dies durch eine ausreichende Zufuhr der entsprechenden B-Vitamine kompensiert werden. Eine Supplementierung mit Folat (800 µg täglich), Vitamin B6 (20 mg) und Vitamin B12 (500 µg) verlangsamte die Schrumpfung des Gehirnvolumens (Atrophie) bei älteren Menschen mit erhöhtem Demenzrisiko (leichte kognitive Störung) [82].

Depressionen

Niedrige Folatwerte werden mit Depressionen in Verbindung gebracht, hauptsächlich bei Frauen [83]. Folat ist wichtig für die Bildung von Neurotransmittern, wie Serotonin, Dopamin und Noradrenalin. In einer Studie mit 127 Erwachsenen mit einer depressiven Störung (‘Major Depressive Disorder’, MDD) und 101 entsprechenden Kontrollen wurde ein Zusammenhang gefunden zwischen dem MTHFR-C677T-Polymorphismus, morphologischen Veränderungen im Gehirn und MDD [84]. Bei jungen japanischen Frauen wurde festgestellt, dass Depression weniger häufig auftritt, wenn mindestens 240 µg/Tag über die Ernährung aufgenommen wurden [85]. Die Effekte einer 5-MTHF-Supplementierung (50 mg) über 6 Wochen bei 31 Patienten mit leichter bis mittelschwerer Depression wurden in einer randomisierten Studie mit Amitriptylin (150 mg) verglichen. Eine klinische Reaktion wurde bei 42 % der mit 5-MTHF behandelten Patienten und bei 35 % der mit Amitriptylin behandelten Patienten beobachtet. Die Behandlung mit 5-MTHF ging mit einem Anstieg der Folatwerte in den roten Blutkörperchen einher [86].

Folate können außerdem möglicherweise die Wirkung von Antidepressiva verbessern [87]. Aus einer randomisierten Studie ging hervor, dass eine zusätzliche Folatbehandlung (in Form von L-Methylfolat) in einer Dosis von 15 mg/Tag eine wirksame Behandlungsstrategie für depressive Patienten sein kann, die nur teilweise oder gar nicht auf die Antidepressiva Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) ansprechen [88].

Hohe Dosierungen können Krampfanfälle bei Menschen mit Epilepsie auslösen [12].

Die Tagesdosis für 5-MTHF-Glucosamin ist die gleiche wie für Folsäure. Für Erwachsene sind dies 250 µg DFE/Tag (EFSA). Vor der Empfängnis und während der Schwangerschaft wird eine Einnahme von 600 µg/Tag empfohlen, für stillende Frauen ebenfalls 380 µg täglich, wie von der EFSA empfohlen.

Typischerweise wird ein Folatmangel, der ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer megaloblastischen Anämie darstellt, mit 1-5 mg Folsäure behandelt [39]. Diese Dosierung liegt über der Tagesdosis von 250 µg und sorgt somit für eine angemessene Ergänzung selbst im Falle einer Malabsorption.

Basierend auf practice-based evidence (Anwendung in der Praxis) empfehlen wir therapeutische Dosierungen zwischen 1 und 5 mg Folat pro Tag. Verwenden Sie Folat vorzugsweise in einer Dosis unterhalb der zulässigen Obergrenze von 1 mg.

Eine Supplementierung in Form von 5-MTHF ist vorzuziehen und in hohen Dosierungen wahrscheinlich sicherer, da es sich nicht im Körper anreichert. Da Folat synergistisch mit anderen B-Vitaminen wirkt, wird empfohlen, Folat zusammen mit Vitamin B12 und eventuell Vitamin B6 oder eventuell in einem Komplex mit allen anderen B-Vitaminen zu verabreichen.

Auf der Grundlage europäischer Richtlinien und Verordnungen sowie lokaler Gegebenheiten legt jedes Land seine eigenen Gesetze und Verordnungen im Hinblick auf Lebensmittel fest. Informieren Sie sich auf der Website Ihrer lokalen Lebensmittelbehörde hinsichtlich der Lebensmittelstandards in Ihrem Land.

Es sind keine unerwünschten Auswirkungen einer überhöhten Folatzufuhr mit der Nahrung bekannt. Es besteht jedoch eine Zurückhaltung gegenüber der Einnahme großer Mengen an Folsäure (aus Nahrungsergänzungsmitteln und angereicherten Lebensmitteln).

Eine hohe Zufuhr von Folsäure kann in frei zirkulierender, nicht-metabolisierter Folsäure resultieren, die hauptsächlich nach der Aufnahme von mehr als 200 µg/Tag Folsäure vorkommt [21]. Dies ist mit unerwünschten Effekten assoziiert [23]. Für Menschen mit einer Mutation im MTHFR-Gen kann Folsäure gefährlich sein, da sie nicht abgebaut werden und außerdem die Folataufnahme beeinträchtigen kann [16].

Eine erhöhte Einnahme von Folsäure kann einen Vitamin B12-Mangel maskieren [1]. Dies kann dazu führen, dass die Diagnose Vitamin B12-Mangel nicht (rechtzeitig) gestellt wird, wodurch sich neurologische Störungen bis zu einem Stadium verschlechtern können, in dem sie nicht mehr reversibel sind. Insbesondere bei älteren Menschen mit einem niedrigen Vitamin B12-Status kann dies zu einer Beschleunigung des kognitiven Leistungsabbaus führen. Bei der Einnahme von hochdosierter Folsäure ist es ratsam, den Vitamin B12-Status regelmäßig zu kontrollieren.

Neben der Beobachtung in einer großen und aktuellen Metaanalyse, dass Folsäure/Folat vorteilhaft ist in Bezug auf das Risiko der Gesamtmortalität und eine Vielzahl von chronischen Effekten, wurde Folsäure/Folat auch mit einem erhöhten Risiko für Prostatakrebs in Verbindung gebracht (Stimulierung des Zellwachstums) und hat sich bei Asthma oder Allergien nicht als günstig erwiesen [89][90]. Weitere Untersuchungen sind erforderlich.

Eine Supplementierung in Form von aktivem Folat (5-MTHF) hat diese nachteiligen Auswirkungen nicht.

Aus den oben genannten Gründen hat die Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit (EFSA) für Erwachsene eine zulässige Obergrenze für Folsäure aus Supplementen von 1000 mcg/Tag festgelegt [24]. Für Kinder variiert die Obergrenze je nach Gewicht zwischen 200 mcg/Tag (1-3 Jahre) und 800 mcg/Tag (15-17 Jahre). Bei Dosierungen von Folsäure bis zu 5 mg pro Tag wurden keine nachteiligen Folgen dokumentiert; die EFSA hat den niedrigsten Wert, bei dem nachteilige Wirkungen beobachtet wurden (lowest observed adverse effect level), auf diesen Wert festgelegt.

Eine Supplementierung mit 5-MTHF in einer höheren Dosis als 1000 mcg/Tag ist sicher, aber auch für 5-MTHF gilt eine Obergrenze von 1000 mcg/Tag.

Von aktivem Folat sind keine Nebenwirkungen bekannt.

Folat/Folsäure kann mit anderen Substanzen und Medikamenten interagieren. Es ist bekannt, dass die folgenden Medikamente den Folat-/Folsäurestatus beeinflussen können [12].

-Phenytoin und andere Antiepileptika (einschließlich Carbamazepin und auch Barbiturate wie Primidon und Phenobarbital) senken den Folsäurespiegel im Serum

-Methotrexat, Aminopterin, Pyrimethamin und Trimethoprim hemmen die DHFR und verlangsamen die Umwandlung von Folat in seine aktive Form 5-MTHF. Tatsächlich handelt es sich um Folatantagonisten, die dazu eingesetzt werden, die Folatsynthese und damit die Proliferation von sich schnell teilenden Zellen (wichtig bei Entzündungen) zu hemmen [71]. Bei der Verwendung dieser Medikamente ist es nicht sinnvoll, Folsäure zu ergänzen, sondern man sollte sich besser für 5-MTHF entscheiden.

-Andere Medikamente, einschließlich Verhütungsmittel, Diuretika (einschließlich Triamteren), Antibiotika (einschließlich Cycloserin, Nitrofurantoin, Chloramphenicol), NSAIDs, Aminosalicylsäure, cholesterinsenkende Medikamente wie Cholestyramin und Colestipol, H2-Rezeptor-Antagonisten wie Cimetidin und Ranitidin, Colchicin, Metformin, Sulfasalazin, Pankreasenzyme, Pentamidin und Kortikosteroide können den Folatstatus negativ beinflussen. Eine zusätzliche Einnahme von Folsäure kann wünschenswert sein.

-Alkohol stört die Wiederaufnahme von Folsäure aus dem Darm und führt zu niedrigeren Folsäurewerten im Blut

-Protonenpumpenhemmer bzw. Antazida wie Omeprazol und Pantoprazol sowie Antazida verändern den pH-Wert im Magen und beeinträchtigen so die Aufnahme von Folsäure

-Grüner Tee kann die Resorption von Folsäure senken. Das Katechin Epigallocatechingallat (EGCG) in grünem Tee ist in der Lage, das Enzym DHFR in vitro zu hemmen. Theoretisch kann dies zu einer verminderten Umwandlung von Folsäure in aktives Folat und daher zu einem funktionellen Mangel führen

Folat/Folsäure kann auch die folgenden Effekte hervorrufen und möglicherweise die (Neben-)Wirkung von Arzneimitteln beeinflussen [12]:

-Eine Folsäure-Supplementierung kann zu einer Verringerung des Blutspiegels und der Wirksamkeit von Antiepileptika wie Phenytoin, Primidon und Carbamazepin führen. Es kann zu einer Zunahme von Krämpfen führen, wodurch die Überwachung des Medikamentenspiegels wichtig wird

-Die Wirkung von Folsäure-Antagonisten wie Methotrexat, Trimethoprim und Pyrimethamin wird durch die gleichzeitige Anwendung mit Folsäure reduziert oder aufgehoben. Bij Rheuma und Psoriasis verringert Folsäure Nebenwirkungen/Toxizität als Folge von Methotrexat, die Wirksamkeit möglicherweise nicht.

-Folate verbessern möglicherweise die Wirksamkeit von Antidepressiva

-Eine hohe Folsäureaufnahme reduziert möglicherweise die Zinkaufnahme, aber die Literatur ist in diesem Zusammenhang noch nicht eindeutig

-Folsäure kann die Toxizität von 5-Fluorouracil und Capecitabin erhöhen. Vorsicht ist geboten bei der Folsäure-Supplementierung während der Verwendung dieser Krebsmedikamente

Weitere Wechselwirkungen sind möglich. Konsultieren Sie dazu eine Fachkraft.

Um gut wirken zu können, sind die B-Vitamine stark voneinander abhängig [91][92]. Im Folat-Stoffwechsel und bei der Bildung der aktiven Form von Folat spielt Vitamin B12 eine entscheidende Rolle [1]. Aber auch Vitamin B6 und Vitamin B2 (als Cofaktor für die Funktion des Enzyms 5-MTHFR) sind wichtig. Vitamin B2 und Vitamin B3 sind außerdem für die Umwandlung von Vitamin B6 in seine aktive Form (Pyridoxal-5-phosphat) wichtig, was die gegenseitige Abhängigkeit der B-Vitamine zeigt. Da die B-Vitamine synergistisch wirken, wird ein Kombinationssupplement aus Folat, Vitamin B6 und Vitamin B12 oder ein B-Vitaminkomplex, der alle B-Vitamine enthält, empfohlen.

Vitamin C fördert die Aufnahme von Folsäure im Körper. Das kann auf die folgenden Arten geschehen: Vitamin C hilft bei der Dekonjugation von Polyglutamaten zu Monoglutamaten im Darm, Vitamin C hilft bei der Umwandlung zu 5-MTHF in Gewebezellen und Vitamin C schützt reduzierte Folate vor Oxidation [93].

Folat ist zusammen mit Vitamin B12, Vitamin B6 und Vitamin B2 wichtig für den Folsäure- und Homocystein-Stoffwechsel. Sie unterstützen die richtige Methylierung und damit zahlreiche physiologische Körperfunktionen [2]. Bei der Hämoglobinsynthese arbeiten Folat und Vitamin B12 zusammen. Ihre synergistische Rolle geht außerdem aus einem Rattenmodell hervor, in dem Folsäure zusammen mit Vitamin B12 wirksam Schäden als Folge von oxidativem Stress reduzierte [64].

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