Vitamin K (K1 und K2)

Vitamin K ist ein fettlösliches Vitamin, das für eine optimale Körperfunktion essentiell ist. Lange Zeit dachte man, Vitamin K sei ausschließlich wichtig für die Blutgerinnung, aber mit der Entdeckung anderer Isoformen von Vitamin K traten auch andere Funktionen zutage. Zum Beispiel aktiviert Vitamin K die Bildung von stark calciumbindenden Proteinen, die zur normalen Blutgerinnung, aber auch zur Erhaltung normaler Knochen und gesunder Blutgefäße beitragen. Vitamin K1 (Phyllochinon) ist die bei weitem dominierende Form von Vitamin K in der Nahrung und kommt hauptsächlich in grünem Blattgemüse vor. Es ist jedoch relativ schwer zu absorbieren. Vitamin K2 (Menachinon) wird von Bakterien synthetisiert und kommt hauptsächlich in Lebensmitteln vor, in denen Bakterien Teil des Produktionsprozesses sind, wie z. B. Natto (Sojagericht aus Japan) und Fleisch sowie Milchprodukten wie Hartkäse. Vitamin K-Mängel sind häufig und können durch unzureichende Zufuhr, unzureichende Produktion oder Unterbrechung des Vitamin K-Recycling verursacht werden. Kurzfristig können Gerinnungsstörungen wie verlängerte Blutungen, Blutergüsse und Nasenbluten auftreten. Langfristig kann ein Mangel zu Gefäßwandproblemen und Osteoporose führen. Zusätzliches Vitamin K wird für Neugeborene empfohlen und kann auch wirksam sein bei: Kindern und Jugendlichen im Wachstum, älteren Menschen, Osteoporose, Knochenbrüchen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes mellitus, Fettleibigkeit, chronischen Nierenerkrankungen, entzündlichen Darmerkrankungen, neurologischen Störungen und COVID-19. Ein optimaler Vitamin K1- und K2-Status ist für die Aufrechterhaltung unserer physiologischen Prozesse, wie Blutgerinnung, Knochenstoffwechsel und Gefäßwandbiologie, sowie für die Vorbeugung von Krankheiten von entscheidender Bedeutung.

Die beiden Vitamine K1 und K2 wirken als Kofaktoren für das Enzym Gamma-Glutamyl-Carboxylase, das während der Proteinsynthese bei einigen Proteinen Glutaminsäure (Glu) in Gamma-Carboxy-Glutaminsäure (Gla) umwandelt. Durch die Einführung von Gla-Gruppen in die Vitamin K-abhängigen Proteine erhalten die Proteine ihre biologische Aktivität. Nicht ausreichend carboxylierte Glu-Proteine sind inaktiv. Die Gla-Proteine besitzen eine stark calciumbindende Domäne, die es ihnen ermöglicht, an eine calciumhaltige (Knochen-)Matrix und an negative Phospholipidmembranen von Thrombozyten zu binden. Vitamin K ist daher für eine gute Knochenbildung und die Blutgerinnungskaskade unentbehrlich.

Die wichtigsten Vitamin K-abhängigen Gla-Proteine sind:

- Die Gerinnungsfaktoren II (Prothrombin), VII, IX und X sowie die Gerinnungshemmer Protein C, Protein S und Protein Z, die alle in der Leber gebildet werden.
- Osteocalcin, ein Protein, das hauptsächlich in Osteoblasten produziert wird. Carboxyliertes Osteocalcin ist das wichtigste Eiweiß (nach Kollagen), das bei der Knochenbildung in die Knochenmatrix eingebaut wird. Damit ist es essentiell für starke Knochen und Zähne. Ein kleiner Teil gelangt in den Blutkreislauf.
- MGP (Matrix-Gla-Protein), ein Protein, das in Weichgeweben wie Knorpel, Blutgefäßen, Nieren, Lunge und Milz gebildet wird. Durch die Bindung von Calcium trägt MGP dazu bei, die Gefäßwand, den Gelenkknorpel und andere Weichgewebe im Körper geschmeidig und elastisch zu halten.

Gas6 ( growth arrest-specific gene 6 protein) ist ein Vitamin-K-abhängiges Protein, das von Leukozyten und Endothelzellen als Reaktion auf eine Schädigung produziert wird (Tjwa, 2008). Gas6 reguliert zelluläre Prozesse wie Zellteilung, Zelldifferenzierung und Zellmigration und schützt Zellen gegen Apoptose. Es ist an Entzündungs- und Reparaturprozessen beteiligt (Silaghi, 2019).

Gla-rich protein (GRP), ein Protein, das an der Hemmung von artikulären und kardiovaskulären Verkalkungen beteiligt ist. Es kommt hauptsächlich in Haut, Knochen, Gefäßwand und Knorpel vor, wo es als Calcifizierungshemmer wirkt (Viegas, 2015).

Vitamin K1 ist hauptsächlich in der Leber an der Aktivierung von Gerinnungsproteinen und den Antikoagulantien beteiligt.

Vitamin K wird in größerer Menge in den Blutkreislauf gebracht und wirkt hauptsächlich außerhalb der Leber, indem es die extrahepatischen Vitamin-K-abhängigen Proteine Osteocalcin und MGP aktiviert. Vitamin K2 ist zusammen mit Vitamin D wichtig für die Knochenproduktion. Vitamin D stimuliert die Synthese von Osteocalcin und erhöht die Verfügbarkeit von Calcium. Vitamin K2 sorgt dann für die Carboxylierung (Aktivierung) von Osteocalcin, wonach es sich an Hydroxylapatit zur Ablagerung im Knochengewebe binden kann. Vitamin K2 verbessert nicht nur die Knochenqualität durch die Aktivierung von Osteocalcin, es stimuliert auch die Bildung von (knochenaufbauenden) Osteoblasten und hemmt die Bildung von (knochenabbauenden) Osteoklasten, indem es die Aktivierung des Nuklearfaktors Kappa-B (NF-?B) unterdrückt (Yamaguchi, 2011). NF-?B ist ein Proteinkomplex, der die Transkription der DNA, die Zytokinproduktion und das Überleben der Zellen reguliert. Es spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Immunantwort auf eine Infektion. Eine erhöhte Expression von NF-?B ist mit (chronischen) Entzündungskrankheiten, Autoimmunerkrankungen und Krebs assoziiert (Park, 2016).

In den vergangenen Jahren verbesserte sich das Verständnis der Rolle von Vitamin K2 für die Gefäßwandbiologie erheblich. In Weichgeweben wird das Vitamin-K-abhängige MGP für eine optimale Qualität von Elastin und Kollagen benötigt. Vitamin K wirkt hierin synergistisch mit Vitamin D; Vitamin D stimuliert die Produktion von MGP und Vitamin K sorgt für die Aktivierung von MGP (Van Ballegooijen, 2017; Kidd, 2010). Aktiviertes MGP bindet Calcium und hemmt so die Ablagerung von Calcium in Blutgefäßen und im Weichteilgewebe. Eine Studie zur Vitamin-K2-Supplementierung zeigt, dass Vitamin K2 (MK-7) die Gefäßverkalkung verhindert, aber auch die Elastizität von versteiften Blutgefäßen wiederherstellen kann (Knapen, 2015). Zusätzlich zur Aktivierung von MGP kann Vitamin K2 die Blutgefäße gesund halten, indem es den Cholesterinspiegel senkt und die Plaquebildung mithilfe von Gas6 hemmt (van der Meer, 2014).

In einem Übersichtsartikel wird beschrieben, dass Osteocalcin in der Lage ist, den Energiestoffwechsel des Körpers zu regulieren, indem es die Insulinsekretion von Beta-Zellen in der Bauchspeicheldrüse erhöht und die Insulinsensitivität in peripheren Geweben steigert (Lin, 2018). Es ist auch möglich, dass Vitamin K aufgrund einer entzündungshemmenden Wirkung einen direkten Einfluss auf die Insulinsensitivität und den glykämischen Status hat (Ho, 2020). Osteocalcin scheint eine kausale Rolle bei der Verringerung des Risikos von Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu spielen, aber es fehlen noch immer gute Interventionsstudien.

Vitamin K spielt eine Rolle bei der Regulation von Hämostase und Entzündungsprozessen über die Aktivierung von Tyrosinkinase-Rezeptoren (TAM) mithilfe von Gas6 (van der Meer, 2014). Es hat auch eine entzündungshemmende Wirkung, indem es den NF-?B-Signalweg hemmt (Shioi, 2020).

Die Vitamin-K-abhängigen Gla-Proteine Gas6 und Protein S scheinen beide mit dem Gehirn verbunden zu sein. Auch wenn sie nicht in einen direkten Zusammenhang mit der Wahrnehmung gebracht werden können, kann ihre Rolle bei der Zellsignalisierung in Neuronen (sowohl Gas6 als auch Protein S), den Gliazellen (Gas6) und der antithrombotischen Aktivität (Protein S) kognitive Prozesse beeinflussen. Vitamin K spielt auch eine Rolle bei der Synthese einer Gruppe von komplexen (Membran-)Lipiden, auch Sphingolipide genannt. Ein gestörter Sphingolipidstoffwechsel dürfte bei der Pathogenese von altersbedingten Krankheiten, wie neurodegenerativen Erkrankungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Diabetes, eine Rolle spielen (Ferland, 2012).

Darüber hinaus deuten Studien darauf hin, dass Vitamin K eine antioxidierende Rolle spielt. Vitamin K ist in der Lage, die Zellmembranen vor Lipidperoxidation zu schützen, einem Prozess, der zu Zellschäden führen kann. Die Vitamine K1 und K2 verhindern beide oxidativen Stress in Neuronen und Oligodendrozyten (eine Art von Gliazellen) (Halder, 2019).

Natürliches Vitamin K kommt in 2 Formen vor: Vitamin K1 (Phyllochinon) und Vitamin K2 (Menachinon, abgekürzt MK) (Halder, 2019). Vitamin K1 ist bei weitem die dominierende Form von Vitamin K in der Ernährung. Es kommt hauptsächlich in grünem Blattgemüse wie Spinat, Brokkoli, Petersilie, Salat und Kohl sowie in grünem Tee und Algen vor. In Blattgemüse ist es sehr stark an Chlorophyll gebunden. Der Körper kann nur einen kleinen Teil aus der Pflanze freisetzen, was Vitamin K1 relativ schlecht verwertbar macht.

Vitamin K2 wird von Bakterien synthetisiert und kommt hauptsächlich in Lebensmitteln vor, wo Bakterien Teil des Produktionsprozesses sind (Beulens, 2013). Die Hauptquellen von Vitamin K2 sind fermentierte Produkte wie Natto (japanisches Gericht: mit Bacillus subtilis fermentierte Sojabohnen), Fleisch und Milchprodukte wie Hartkäse. Es gibt mehrere MK-Formen von Vitamin K2, die bekanntesten sind MK4 und MK7. Die verschiedenen MK-Formen unterscheiden sich durch die Länge der Seitenkette voneinander. Die natürlichste und wirksamste Form ist MK-7, das durch Fermentierung hergestellt wird. Vitamin K2 (MK-7) hat eine viel höhere Bioverfügbarkeit als Vitamin K1, aber auch als andere Formen von K2 (wie MK-4, MK-6 und MK-9).

Vitamin K2 wird in begrenztem Umfang von unseren Darmbakterien E. Coli und Bacteroides fragilis im Ileum (Dünndarm) und Kolon (Dickdarm) produziert (Ramotar, 1984). Dennoch vermutet man, dass sogar kleine, von Darmbakterien produzierte Mengen an Vitamin K2 die Gesundheit in erheblichem Maße beeinflussen können. Dabei ist auch die Diversität der Darmflora wichtig (Altves, 2020). Eine Studie mit Morbus-Crohn-Patienten legt nahe, dass eine Verringerung der Diversität des Darm-Mikrobioms zu einer Abnahme der Vitamin-K-Produktion führen kann (Wagatsuma, 2019).

Vitamin K wird von den Enterozyten im Dünndarm zu 20-60 % mit Hilfe von Gallensalzen resorbiert und dann in Chylomikronen verpackt, die in der Lage sind, Fette aus dem Darm über Lymphe und Blut in den Rest des Körpers zu transportieren. Chylomikronen werden in der Leber resorbiert. Sowohl Vitamin K1 als auch Vitamin K2 erreichen die Leber gut. Vitamin K1 reichert sich weitgehend in der Leber an, während Vitamin K2 stärker in den Blutkreislauf gebracht wird, wo es für die Aufnahme durch extrahepatische Gewebe wie Knochen und Gefäße zur Verfügung steht.

Strukturelle Unterschiede zwischen den Vitaminen K1 und K2 beeinflussen den Grad der Absorption und Aufnahme durch das Zielgewebe (Halder, 2019). Vitamin K2 (MK7) wird am effizientesten absorbiert und hat die höchste Bioverfügbarkeit. Sowohl Vitamin K1 als auch MK7 werden innerhalb von 2 Stunden nach der Einnahme resorbiert, aber die postprandiale Serumkonzentration (nach der Mahlzeit) scheint für Vitamin K2 (MK7) zehnmal höher zu sein als für Vitamin K1. Vitamin K2 hat im Vergleich zu Vitamin K1 im Allgemeinen eine längere Halbwertszeit im Blutkreislauf, so dass es länger für die Absorption in extrahepatische Gewebe zur Verfügung steht (Halder, 2019).

Trotz der Tatsache, dass Vitamin K ein fettlösliches Vitamin ist, ist die Speicherung in unserem Körper recht begrenzt. Vitamin K wird je nach der in der Nahrung enthaltenen Menge über den Urin oder den Stuhl ausgeschieden (Natural Medicines).

Vitamin K hat lipophile Eigenschaften und reichert sich im Fettgewebe an. Menschen mit einem erhöhten Fettanteil (Adipositas) können daher ein höheres Risiko für einen funktionellen Vitamin-K-Mangel haben (Shea, 2010).

Wir speichern nicht viel Vitamin K in unserem Körper, daher ist die tägliche Aufnahme über die Nahrung wichtig. Die Aufnahme von Vitamin-K-reichen Nahrungsmitteln und ein optimal funktionierendes Darmsystem und Darmmikrobiota sind dabei wichtige Faktoren.

Vitamin-K-Bedarf

Vitamin K ist unentbehrlich für unsere Blutgerinnung und Knochengesundheit, und deshalb ist ein ausreichend hoher Spiegel von großer Bedeutung. Möglicherweise hat es schon früh in der Evolution eine Rolle bei der Entstehung von Wirbeltieren gehabt. Die Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit (EFSA) hat die angemessene Zufuhr von Vitamin K1 für Erwachsene auf 70 Mikrogramm pro Tag festgelegt (EFSA, 2017). Dies basiert jedoch auf der Funktion von Vitamin K bei der optimalen Blutgerinnung, lässt aber alle anderen Funktionen von Vitamin K außer Acht. Die Analyse des RIVM im Zeitraum 2007-2012 zeigt, dass die mediane Aufnahme von Vitamin K bei erwachsenen Frauen 100 mcg/Tag und bei erwachsenen Männern 117 mcg/Tag betrug. Bei Kindern waren die Medianwerte etwas niedriger (62 mcg/Tag für Mädchen und 72 mcg/Tag für Jungen) (RIVM, 2016). Dies deutet auf eine ausreichende Einnahme hin. Eine Vitamin-K-Zufuhr, die auch eine maximale extra-hepatische Aktivierung der Vitamin-K-abhängigen Proteine bewirkt, wird jedoch für gesunde Erwachsene auf >500 mcg Vitamin K (K1 und K2) pro Tag geschätzt (Linus-Pauling-Institut, 2014). Dies impliziert, dass die meisten Menschen eine zu geringe Zufuhr haben und von zusätzlichem Vitamin K profitieren.

Vitamin-K-Mängel

Ein Vitamin-K-Mangel kann bei unzureichender Zufuhr (Riphagen, 2017), Produktion (Ramotar, 1984) oder Unterbrechung des Vitamin-K-Recyclings (Kaesler, 2014) auftreten. Die Vitamine K1 und K2 werden hauptsächlich in der Leber zur Carboxylierung von Gerinnungsfaktoren verbraucht. Dieser Prozess mag normal sein, aber es verbleibt nicht genügend Vitamin K für die Aktivierung von Vitamin-K-abhängigen Proteinen wie Osteocalcin und MGP in extrahepatischen Geweben (Theuwissen, 2012). Erhöhte Serumkonzentrationen von untercarboxylierten Vitamin-K-abhängigen Proteinen werden mit einem subklinischen Vitamin-K-Mangel assoziiert. Hierbei handelt es sich um einen Mangel an Vitamin K, der sich nicht akut in klinischen Symptomen manifestiert, aber wahrscheinlich bei verschiedenen chronischen Erkrankungen eine Rolle spielt.

Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigt, dass nur 1 von 3 Personen an einem Vitamin K-Mangel zu leiden scheint (Riphagen, 2017). Die Prävalenz eines Vitamin-K-Mangels war noch höher (48 %) bei älteren Menschen und Patienten mit chronischen Erkrankungen wie Diabetes mellitus Typ 2, Bluthochdruck, Nierenerkrankungen sowie Herz- und Gefäßerkrankungen. In dieser Studie wurde der Plasmawert von zu wenig carboxyliertem MGP (dp-ucMGP) als indikatives Maß für eine Vitamin-K-Insuffizienz verwendet, wobei dp-ucMGP > 500 pmol/l einen Vitamin-K-Mangel anzeigt. Je weniger Vitamin K, desto weniger MGP kann in die aktive Form umgewandelt werden.

Symptome eines Vitamin-K-Mangels sind Gerinnungsstörungen, wie z. B. eine längere Blutungszeit, spontane Blutungen, Blutergüsse, Nasenbluten, Menorrhagie und Hämaturie. Längerfristig können Elastizitätsverlust der Blutgefäße und Osteoporose auftreten (siehe auch Abschnitt VIII Anwendungen).

Risikogruppen für Mangelzustände sind Neugeborene, Menschen mit Malabsorptionssyndromen oder chronischen Erkrankungen und Menschen, die bestimmte Medikamente einnehmen (z. B. längere Einnahme von Antibiotika und Antikoagulantien, die Vitamin K antagonisieren). Insbesondere bei postmenopausalen Frauen ist ein niedriger Vitamin-K-Status mit einer verminderten Knochenmasse und einem erhöhten Frakturrisiko verbunden (Schwalfenberg, 2017).

Wenn die Aufnahme und Produktion von Vitamin K unzureichend ist, kann eine Supplementierung eine Lösung bieten. Offensichtlich sind sowohl Vitamin K1 als auch Vitamin K2 für den Körper unentbehrlich und erfüllen verschiedene Funktionen (Halder, 2019).

Eine Supplementierung mit sowohl Vitamin K1 als auch Vitamin K2 scheint am besten geeignet zu sein, um die Ernährung zu ergänzen. Menachinon-7 (MK7) ist die resorbierbarste und bioaktivste Form von Vitamin K2. Zudem kann Vitamin D3 bei einer Supplementierung mit den Vitaminen K1 und K2 unterstützend wirken, da es die Aufnahme von Calcium fördert und so die Wirkung von Vitamin K2 bei der Stärkung der Knochen unterstützt. Zur Förderung der Aufnahme von Vitamin K nimmt man das Nahrungsergänzungsmittel während oder kurze Zeit nach einer fettreichen Mahlzeit ein.

Eine Vitamin-K-Supplementierung kann zur Vorbeugung oder Behandlung eines Vitamin-K-Mangels eingesetzt werden. Spezifische Anwendungen für die Vitamin-K-Supplementierung, einschließlich der wissenschaftlichen Untermauerung, werden weiter unten näher erläutert.

Präventive Supplementierung für Neugeborene

Neugeborene können einen Mangel an Vitamin K haben, weil sie während der Schwangerschaft nicht genug aufnehmen können. Vitamin K kann das ungeborene Kind nicht über die Plazenta erreichen, so dass das Kind keine Vorräte einlagern kann. Zudem hat das Baby noch nicht genügend Darmbakterien, um selbst ausreichend Vitamin K zu produzieren. Neugeborene sind dem Risiko schwerer Blutungen ausgesetzt und erhalten daher kurz nach der Geburt einmalig 1000 mcg oral verabreicht. Wenn das Kind gestillt wird, wird empfohlen, von Woche 1 bis Woche 12 täglich 150 mcg Vitamin K1 in Tropfenform zu verabreichen. Flaschennahrung enthält bereits ausreichend Vitamin K (Voedingscentrum).

Kinder und Jugendliche im Wachstum

Viele gesunde niederländische Kinder zwischen 6 und 18 Jahren haben einen höheren Serumspiegel an untercarboxyliertem Osteocalcin (ucOC) und ein höheres UcOC/cOC-Verhältnis als Erwachsene, insbesondere während des Wachstumsschubs (van Summeren, 2007). Dies impliziert einen zu niedrigen Vitamin-K-Status. In einer niederländischen Placebo-kontrollierte Studie mit 55 gesunden präpubertären Kindern führte eine Vitamin-K2-Supplementierung (45 mcg MK-7 pro Tag über 8 Wochen) zu einer signifikanten Verbesserung des UcOC/cOC-Verhältnisses und des Vitamin-K-Status (van Summeren, 2009). Bei gesunden Mädchen im Alter von 11 und 12 Jahren ist ein besserer Vitamin-K-Status mit einer höheren Knochenmineraldichte verbunden (O'Connor, 2007). In einer Beobachtungsstudie mit mehr als 300 gesunden präpubertären Kindern (Durchschnittsalter 11,2 Jahre) führte ein verbesserter Vitamin-K-Status über einen Zeitraum von zwei Jahren zu einem signifikant stärkeren Anstieg der Knochenmasse und des gesamten Knochenmineralgehalts (van Summeren, 2008). Bis zum Erreichen der maximalen Knochenmasse (der maximalen Knochenmenge) im Alter von etwa dreißig Jahren ist die Knochenproduktion größer als der Knochenabbau. Dann nimmt die Knochenmasse allmählich ab. Eine hohe Spitzenknochenmasse verringert das Risiko von Osteoporose und Frakturen im späteren Leben. Ein optimaler Vitamin-K-Status während des Wachstums kann wesentlich dazu beitragen. Neuere Studien betonen, dass neben Vitamin K auch Vitamin D, Calcium, ein aktiver Lebensstil und eine gesunde Ernährung zu einem gesunden Skelett und zur Vorbeugung von so genannten energiearmen Knochenbrüchen bei Kindern oder Jugendlichen während des Wachstums beitragen (Popko, 2018).

Ältere Menschen

Ältere Menschen benötigen aufgrund des beschleunigten Knochenturnovers generell mehr Vitamin K, um Knochenbrüche zu verhindern (Finnes, 2016). Eine japanische Studie unter Männern im Alter von 65 Jahren und älter zeigt, dass eine höhere Zufuhr von Vitamin K2 aus der Nahrung (hauptsächlich Natto) mit einer signifikant höheren Knochenmineraldichte und einem niedrigeren Niveau an untercarboxyliertem Osteocalcin verbunden war (Fujita, 2012).

Darüber hinaus können Probleme, die mit dem Altern auftreten, auf dem Prinzip der Triage-Theorie beruhen (McCann, 2009). Diese Theorie basiert auf einer In-vivo-Studie an Versuchstieren, bei der die Forscher verschiedene Vitamin-K-abhängige Enzymsysteme ausschalten konnten. Fünf Vitamin-Kabhängige Proteine, die an der Blutgerinnung beteiligt sind, erwiesen sich als überlebenswichtig. Wenn andere Vitamin-K-abhängige Proteine ausgeschaltet wurden (einschließlich Osteocalcin und MGP), entwickelten die Versuchstiere chronische Erkrankungen wie Gefäßverkalkung, Osteoporose und Nierenerkrankungen. Bei einem Mangel gibt der Körper möglicherweise Prozessen, die kurzfristig wichtig sind, auf Kosten von Prozessen, die längerfristig die Gesundheit schützen, den Vorrang (McCann, 2009).

(Prävention) Osteoporose und Knochenbrüche

Insbesondere bei postmenopausalen Frauen wird eine erhöhte untercarboxylierte Form von Osteocalcin mit Osteoporose (reduzierte Knochenmineraldichte und Störung der Knochenmikroarchitektur) und einem erhöhten Risiko für (Hüft-)Frakturen assoziiert (Schwalfenberg, 2017). Übrigens scheint selbst bei jungen und gesunden Frauen die Konzentration von untercarboxyliertem Osteocalcin umgekehrt proportional zur Knochenmineraldichte zu sein (Kim, 2010).

Mehrere Interventionsstudien zeigen, dass eine Vitamin-K-Supplementierung die Knochenqualität verbessern kann. Eine Placebo-kontrollierte 3-jährige Studie an 244 gesunden postmenopausalen Frauen zeigte, dass eine Vitamin-K2-Supplementierung (MK-7, 180 µg pro Tag) den Vitamin-K-Status im Serum erhöht und der altersbedingten Abnahme der Knochenmineraldichte entgegenwirkt (Knapen, 2013). Das Lebenszeitrisiko postmenopausaler Frauen, mindestens eine Fraktur zu erleiden, wurde durch die tägliche Einnahme von 800 IU Vitamin D, 45 µg Vitamin K2 und 1200 mg Calcium um 25 % reduziert (Gajic-Veljanoski, 2012).

Mehrere wissenschaftliche Studien betonen hierbei die Bedeutung sowohl einer Vitamin-K- als auch einer Vitamin-D-Supplementierung für das Erreichen einer optimalen Knochenmineraldichte und die Verringerung des Risikos von Knochenbrüchen (Van Ballegooijen, 2017; Je, 2011). Denn Vitamin D stimuliert die Synthese von Osteocalcin, woraufhin Vitamin K2 für den Einbau des Osteocalcins in die Knochenmatrix sorgt.

(Vorbeugung) Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Die Gefäßverkalkung ist ein aktiver Prozess, der zu kardiovaskulären Erkrankungen führt. Das Vitamin-K-abhängige Protein MGP in seiner carboxylierten Form bindet Calcium und sorgt dafür, dass Elastin- und Kollagenfasern in der Gefäßwand nicht verkalken. MGP ist der stärkste natürliche Verkalkungshemmer, der im menschlichen Körper gefunden wird. Ein Mangel an Vitamin K2 führt zu einer höheren Serumkonzentration von unzureichend carboxyliertem (inaktivem) MGP (dp-ucMGP) und ist mit einem höheren Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbunden (Roumeliotis, 2019).

Eine große Kohortenstudie mit 16.057 postmenopausalen Frauen, die über einen Zeitraum von 8 Jahren durchgeführt wurde, zeigte einen signifikanten Zusammenhang zwischen der Einnahme von Vitamin K2 (insbesondere MK-7, MK-8 und MK-9) und dem Risiko einer koronaren Herzerkrankung. Das Risiko einer koronaren Herzkrankheit sank um 9 % bei einer Vitamin K2-Aufnahme von 10 mcg/Tag (Gast, 2009). Es schien keinen Zusammenhang zwischen Vitamin K1 und koronarer Herzkrankheit zu geben.

Eine Interventionsstudie an 244 gesunden postmenopausalen Frauen zeigte, dass eine Vitamin-K2-Supplementierung (MK-7, 180 mcg pro Tag über 3 Jahre) im Gegensatz zu Placebo mit einer 50 prozentigen Senkung des dp-ucMGP und einer Verbesserung der Elastizität versteifter Blutgefäße verbunden war (Knapen, 2015). Dies impliziert einen kausalen Zusammenhang zwischen Vitamin K und kardiovaskulären Erkrankungen (Roumeliotis, 2019). Vitamin K2 scheint bei der Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen wirksamer und vorteilhafter zu sein als Vitamin K1 (Geleijnse, 2004).

Neben Vitamin K ist ein guter Vitamin-D-Status essentiell für die Erhaltung der Elastizität der Blutgefäße und die Verhinderung von Gefäßverkalkungen. Zusammen aktivieren sie MGP, das in der Gefäßwand gebildet wird, und verhindern so Calciumablagerungen und Plaquebildung (Kidd, 2010). Beide Vitamine sind für die optimale Funktion von MGP in der Gefäßwand notwendig (Tsugawa, 2015; Van Ballegooijen, 2017).

Darüber hinaus zeigt eine aktuelle Studie an >4500 Teilnehmern (medianes Alter 52,6 Jahre), die über 14 Jahre beobachtet wurden, dass die Kombination eines niedrigen Vitamin-D- und Vitamin-K-Status mit einem erhöhten Risiko für die Sterblichkeit und möglicherweise mit einem erhöhten Risiko für den Tod durch kardiovaskuläre Erkrankungen verbunden ist (Van Ballegooijen, 2020). Ein solcher Effekt wurde auch in einer älteren Population (Durchschnittsalter 70 Jahre) gesehen, die 17 Jahre lang beobachtet wurde; ein kombinierter niedriger Vitamin-D- und Vitamin-K-Status war mit einem 64 % höheren Risiko für Tod und kardiovaskuläre Anomalien verbunden (Dal Canto, 2020).

Diabetes mellitus und Adipositas

Vitamin K ist für die Aktivierung (Carboxylierung) von Osteocalcin verantwortlich. Zusätzlich zu seiner Rolle beim Knochenaufbau kann Osteocalcin auch eine Rolle bei der Blutzuckereinstellung spielen, indem es die Insulinsensitivität und die Insulinproduktion verbessert.

Patienten mit Diabetes mellitus scheinen von einer Vitamin-K-Supplementierung zu profitieren (Li, 2018). Eine große prospektive Studie an mehr als 30.000 erwachsenen niederländischen Männern und Frauen zeigt, dass sowohl die Einnahme von Vitamin K1 als auch von K2 zur Senkung des Diabetes-Risikos beiträgt. Die tägliche Einnahme von zusätzlichen 10 µg Vitamin K2 senkt das Risiko auf Diabetes um 7 % (Beulens, 2010). Vitamin K2 aktiviert Osteocalcin. In vitro wurde nachgewiesen, dass dieser Stoff die Proliferation von Betazellen in der Bauchspeicheldrüse fördert, welche wiederum an der Insulinproduktion beteiligt sind (Hussein, 2018). Eine Supplementierung mit Vitamin D (1000 IU), das die Osteocalcinproduktion stimuliert, hat einen additiven Effekt und verbessert zusammen mit einer Vitamin-K2-Supplementierung (100 µg) die Insulinsensitivität, wie eine aktuelle Studie an 40 Diabetes-Typ-2-Patienten zeigt (Aguayo-Ruiz, 2020).

Auch Adiponectin, ein von Fettzellen produziertes Hormon, steigt nach einer Vitamin-K-Supplementierung an, was die Insulinsensitivität verbessert. Der genaue Mechanismus wird noch untersucht, aber es wird angenommen, dass Osteocalcin zusammen mit Leptin und Adiponectin eine Rolle im Glukosestoffwechsel spielt (Li, 2018). In einer randomisierten, Placebo-kontrollierte Studie mit übergewichtigen Diabetikern zeigt sich auch, dass Vitamin K eine günstige Wirkung auf die Gefäßwand haben kann. Die gleichzeitige Supplementierung von Vitamin K (MK-7), Vitamin D und Calcium führte bei Diabetes-Patienten, die bereits eine verdickte Carotis intima media (als Maß für die Atherosklerose) entwickelt hatten, zu einer Verringerung der Gefäßwanddicke und einer Verbesserung des Stoffwechsels (Asemi, 2016).

Adipositas wird mit niedrigen Vitamin-K-Spiegeln in Verbindung gebracht. Übergewichtige Menschen mit vielen Adipozyten speichern Vitamin K in ihren Fettzellen, wodurch die Bioverfügbarkeit verringert wird (Shea, 2010). Funktionelles Vitamin K scheint wichtig für die Hemmung der Adipogenese zu sein: die Bildung von Fettzellen (Takeuchi, 2000). In einer kürzlich durchgeführten Studie an 214 gesunden Frauen nach der Menopause führte eine Vitamin-K2-Supplementierung (180 mcg täglich, 3 Jahre lang) zu einem Anstieg des Adiponectins (das eine schützende Wirkung hat) und zu einer Abnahme des Gewichts sowie des Bauch- und Viszeralfetts (Knapen, 2018).

Chronische Nierenerkrankungen

Patienten mit chronischer Nierenerkrankung haben ein erhöhtes Risiko, Verkalkungen in der Gefäßwand und verwandte Erkrankungen zu entwickeln, möglicherweise aufgrund erhöhter dp-ucMGP-Werte (Kurnatowska, 2016). Es wird vermutet, dass ein niedriger Vitamin-K-Status Verkalkungen und Steinbildung in den Nieren zugrunde liegt, wodurch sich die Nierenfunktion verschlechtert (Shilaghi, 2019).

Eine Vitamin-K-Supplementierung bei Menschen mit chronischer Nierenerkrankung, die sich einer Hämodialyse unterziehen, kann die Nierenfunktion verbessern. Die Supplementierung mit 360 mcg, 720 mcg oder 1080 mcg MK-7 (3-mal wöchentlich, 8 Wochen lang) führte zu einer dosisabhängigen Abnahme der dp-ucMGP-Spiegel: 17 %, 33 % bzw. 46 % (Caluwé, 2014). Eine weitere Studie bei Hämodialysepatienten zeigte eine Abnahme des dp-ucMGP um 77 % bzw. 93 % nach Supplementierung von MK-7 mit 135 mcg bzw. 360 mcg (täglich über 6 Wochen) (Westenfeld, 2012). Die Interventionsstudien werden zeigen müssen, ob eine Vitamin K2-Supplementierung bei Hämodialysepatienten zu einer signifikanten Abnahme von Verkalkungen in den Gefäßen führt. Auch in der Allgemeinbevölkerung kann eine Vitamin-K2-Supplementierung zur Verbesserung der Nierenfunktion beitragen, indem sie die glomeruläre Filtrationsrate verbessert (Whey, 2016).

Entzündliche Darmerkrankungen

Menschen mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen können eine gestörte Aufnahme von Vitamin K haben (Wagatsuma, 2019). Aufgrund dieses Vitamin-K-Mangels steigt vermutlich die Wahrscheinlichkeit, dass sie eine Osteopenie (verminderte Knochenmineraldichte) und dann Osteoporose entwickeln. Aus einer wissenschaftlichen Studie geht hervor, dass Patienten mit Morbus Crohn im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen und Patienten mit Colitis ulcerosa einen signifikant höheren Serumspiegel an untercarboxyliertem Osteocalcin aufwiesen, was auf einen Vitamin-K-Mangel hindeutet (Nakajima, 2011). Es stehen noch Interventionsstudien aus, um die Wirkung von Vitamin K aufzuzeigen.

Neurologische Erkrankungen

Vitamin K könnte im Gehirn über die Gla-Proteine Gas6 (das das Zellwachstum und die Apoptose reguliert) und Protein S (das die Blut-Hirn-Schranke schützt) sowie über die Synthese von Sphingolipiden (wichtige Bestandteile der Myelin- und neuronalen Plasmamembranen) eine Rolle spielen (Ferland, 2012). Vitamin K kann Nervenzellen schützen und wurde in diesem Zusammenhang bei Patienten mit Multipler Sklerose (MS) untersucht. MS-Patienten hatten signifikant niedrigere Vitamin-K2-Werte als die Kontrollgruppe. Darüber hinaus war ein niedriger Vitamin-K2-Wert mit einer Zunahme neurologischer Spasmen und einer Schädigung der Sehnerven verbunden (Lasemi, 2018).

Möglicherweise spielt ein Vitamin-K-Mangel bei der Pathogenese der Alzheimer-Krankheit und anderer Formen der Demenz eine Rolle (Alisi, 2019). Es stehen noch Interventionsstudien aus, um die Wirkung von Vitamin K aufzuzeigen.

Coronavirus und COVID-19

Zuvor wurde bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) ein Zusammenhang zwischen einem niedrigen Vitamin-K-Status und einem erhöhten Abbau von Elastin festgestellt (Piscaer, 2019). Kürzlich haben Forscher gezeigt, dass kritisch kranke COVID-19-Patienten oder Patienten, die an COVID-19 gestorben sind, einen viel schwerwiegenderen Vitamin-K-Mangel hatten als Patienten mit einem milderen Krankheitsverlauf oder als gesunde Menschen (Dofferhoff, 2020). Ein großer Teil der schwerkranken COVID-19-Patienten hatte zugrunde liegende Leiden wie Diabetes und Adipositas. Adipositas wird mit niedrigen Vitamin-K-Spiegeln in Verbindung gebracht. Übergewichtige Menschen mit vielen Adipozyten speichern Vitamin K in ihren Fettzellen, wodurch die Bioverfügbarkeit verringert wird (Shea, 2010). Die Wissenschaftler erklären, dass COVID-19 eine enorme Entzündung in der Lunge verursacht und die elastischen Fasern, die an der Atmung beteiligt sind, schädigt. Als Reaktion darauf versucht der Körper, mehr schützendes MGP-Protein für diese Fasern zu produzieren, benötigt aber zusätzliches Vitamin K für die MGP-Aktivierung. Niedrige Vitamin-K-Werte und hohe Werte von untercarboxyliertem (inaktivem) MGP (dp ucMGP) bei

COVID-Patienten korrelierten mit erhöhtem Elastinabbau und Gefäßverkalkungen (Dofferhoff, 2020). Eine Person mit einem Vitamin-K-Mangel hat daher ein höheres Risiko für Lungenkomplikationen (Janssen, 2020).

Im Gegensatz zu einem erhöhten inaktiven MGP haben COVID-19-Patienten normale Werte des aktivierten Gerinnungsfaktors II. Dies stimmt mit früheren Beobachtungen überein, dass Vitamin K zur Aktivierung von prokoagulatorischen Faktoren bevorzugt zur Leber transportiert wird (Triage-Theorie). Im Gegensatz dazu erwarten die Wissenschaftler, dass die Aktivierung des Vitamin-K-abhängigen Proteins S, das zu 50 % von Endothelzellen außerhalb der Leber produziert wird, zurückbleibt. Dies kann dann das Risiko von Blutgerinnseln erhöhen. Das COVID-19-Virus verursacht bei vielen Patienten Blutgerinnungsstörungen und Lungenembolien (Janssen, 2020). Zuvor war ein niedriger Vitamin-K-Status bereits mit einer Koagulopathie assoziiert worden (Alperin, 1987). Es wird daher angenommen, dass die pneumoniebedingte Defizienz von Vitamin K zur Abnahme von aktiviertem MGP und Protein S, zur Verschlimmerung der Lungenschädigung und zum Auftreten von Koagulopathie führt (Janssen, 2020). Es sind jedoch noch umfangreiche Untersuchungen erforderlich, um zu beurteilen, ob die Verabreichung von Vitamin K eine Rolle bei der Vorbeugung spielt und einen günstigen Einfluss auf den Verlauf von COVID-19 hat.

Verwenden Sie Vitamin K nicht zusammen mit Cumarinderivaten (eine spezifische Art von Antikoagulantien wie Warfarin (Marcumar) und Acenocoumarol, deren Wirkung auf einem Vitamin-K-Antagonismus beruht). Vitamin K hemmt die Wirkung dieser Mittel, und die gleichzeitige Einnahme kann zur Bildung von Gerinnseln führen. Supplementieren Sie Vitamin K2 nur in Absprache mit dem behandelnden Arzt.

Die von der EFSA empfohlene angemessene Aufnahme (70 mcg täglich) wird von den meisten Menschen in den Niederlanden eingehalten (RIVM, 2016). Aber dieser Standard gilt für gesunde Menschen und basiert hauptsächlich auf der Funktion, die Vitamin K1 bei der Blutgerinnung hat, und  lässt alle anderen Funktionen von Vitamin K außer Acht.

Therapeutische Dosierung

Therapeutische Dosierungen berücksichtigen die Vielfalt der Funktionen von Vitamin K und besondere Umstände, wie z. B. Krankheit.

Eine Placebo-kontrollierte Dosis-Wirkungs-Studie an gesunden Erwachsenen zeigte, dass eine Supplementierung mit einer relativ niedrigen Dosis MK-7 bereits eine signifikante Wirkung auf die Carboxylierungsrate von Vitamin K-abhängigen Enzymen im Blut hat. Die Einnahme von 90 mcg MK-7 pro Tag über 12 Wochen führte zu einem signifikanten Anstieg der Vitamin-K-Plasmaspiegel und der Carboxylierung von Osteocalcin und MGP. MK-7-Dosen von 180 und 360 mcg/Tag erhöhten den Vitamin-K-Spiegel weiter und waren wirksamer als Vitamin K1 (Theuwissen, 2012). Je höher der Carboxylierungsgrad, desto mehr aktive Proteine werden gebildet, die u. a. die normale Blutgerinnung, den Knochenaufbau und die Gefäßwand unterstützen.

Das Linus-Pauling-Institut, das von Linus Pauling gegründet wurde, der die orthomolekulare Medizin eingeführt hat, gibt an, dass für eine optimale Funktion aller Vitamin-K-abhängigen Proteine und insbesondere zur Vorbeugung von Knochenbrüchen eine Zufuhr von etwa 500 mcg pro Tag erforderlich ist (Linus-Pauling-Institut, 2014).

Auf der Grundlage europäischer Richtlinien und Verordnungen sowie lokaler Gegebenheiten legt jedes Land seine eigenen Gesetze und Verordnungen im Hinblick auf Lebensmittel fest. Informieren Sie sich auf der Website Ihrer lokalen Lebensmittelbehörde hinsichtlich der Lebensmittelstandards in Ihrem Land.

Es ist keine Vitamin-K-Toxizität bei Erwachsenen bekannt (Natural Medicines). Es wurde keine maximal sichere Dosierung für Vitamin K festgelegt. Es wird oft angenommen, dass ein Überschuss an Vitamin K2 zu einer erhöhten Bildung oder Aktivität von Gerinnungsproteinen und damiteinem erhöhten Thromboserisiko führen kann. Vitamin-K-abhängige Proteine haben jedoch eine begrenzte Anzahl von Glu-Gruppen, die carboxyliert werden können. Einmal aktiviert, ist eine Überaktivierung nicht möglich (Beulens, 2013). Darüber hinaus scheint eine hohe Einnahme von Menachinonen (MK7) das Thromboserisiko nicht zu erhöhen (Theuwissen, 2012).

Die am häufigsten genannten Nebenwirkungen nach Vitamin-K-Supplementierung sind: Übelkeit, Durchfall und Bauchbeschwerden. Seltener treten Hautprobleme auf (Natural Medicines).

Die folgenden Medikamente können den Vitamin-K-Status beeinflussen. Dies kann den Bedarf an Vitamin K erhöhen (Natural Medicines).

- Antibiotika, wie z. B. Rifampicin
- Gallensäure bindende Harze (Colestyramin und Colestipol)
- Mineralöle, die die Absorption fettlöslicher Vitamine reduzieren
- Orlistat, das dafür sorgt, dass der Körper weniger Fett aus der Nahrung aufnehmen kann.

Eine Vitamin-K-Supplementierung kann auch mit Medikamenten interagieren und so die (Neben-)Wirkungen der Medikamente selbst beeinflussen (Natural Medicines).

Vitamin K kann die Wirkung von gerinnungshemmenden Medikamenten verringern (Cumarinderivate sind Vitamin-K-Antagonisten, wie z. B. Warfarin). Bei der Supplementierung mit Vitamin K ist Vorsicht geboten.

Die gleichzeitige Einnahme von Vitamin K und Antidiabetika (blutzuckersenkende Mittel) kann das Risiko einer Hyperglykämie erhöhen.

Vitamin E in einer Dosis von mehr als 800 IU pro Tag erhöht den Vitamin-K-Bedarf. Vitamin E kann die Aufnahme von Vitamin K verringern und die Gerinnungsaktivität hemmen (Natural Medicines). Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Supplementierung von Vitamin E und Vitamin K bei Personen, die bereits einem Blutungsrisiko ausgesetzt sind (z. B. Alkoholiker).

Coenzym Q10 ist chemisch identisch mit Vitamin K2 und kann ähnliche Wirkungen haben, wie z. B. die Antagonisierung von Warfarin). Die gleichzeitige Einnahme von Coenzym Q10 und Vitamin K kann potenziell eine verstärkende Wirkung haben und das Gerinnungsrisiko bei Personen, die Antikoagulantien einnehmen, erhöhen (Natural Medicines).

Vitamin K wirkt synergistisch mit Vitamin D bei der Unterstützung eines guten Knochenaufbaus und einer guten Funktion und Elastizität der Blutgefäße. Vitamin D3 und Vitamin K haben beide eine wichtige Funktion im Kalziumstoffwechsel. Vitamin D erhöht die Verfügbarkeit von Kalzium und stimuliert die Synthese von Osteocalcin und MGP (Kidd, 2010). Vitamin K hingegen sorgt dafür, dass Kalzium in den Knochen eingelagert wird und sich keine Kalziumkristalle bilden, die das Weichgewebe schädigen können (Wasilewski, 2019).

Beide tragen zu einer gesunden Gefäßwand bei und verstärken sich gegenseitig in ihrer antioxidativen Wirkung (Mozos, 2017). Die Aufrechterhaltung eines guten Vitamin D- und Vitamin K-Status bei der Prävention von Knochen- und chronischen Gefäßerkrankungen ist daher wichtig.

Aguayo-Ruiz, J. I., García-Cobián, T. A., Pascoe-González, S., Sánchez-Enríquez, S., Llamas-Covarrubias, I. M., García-Iglesias, T., López-Quintero, A., Llamas-Covarrubias, M. A., Trujillo-Quiroz, J., & Rivera-Leon, E. A. (2020). Effect of supplementation with vitamins D3 and K2 on undercarboxylated osteocalcin and insulin serum levels in patients with type 2 diabetes mellitus: A randomized, double-blind, clinical trial. Diabetology & Metabolic Syndrome, 12, 73. https://doi.org/10.1186/s13098-020-00580-w

Alisi, L., Cao, R., De Angelis, C., Cafolla, A., Caramia, F., Cartocci, G., Librando, A., & Fiorelli, M. (2019). The Relationships Between Vitamin K and Cognition: A Review of Current Evidence. Frontiers in Neurology, 10, 239. https://doi.org/10.3389/fneur.2019.00239

Alperin, J. B. (1987). Coagulopathy caused by vitamin K deficiency in critically ill, hospitalized patients. JAMA, 258(14), 1916–1919.

Altves, S., Yildiz, H. K., & Vural, H. C. (2020). Interaction of the microbiota with the human body in health and diseases. Bioscience of Microbiota, Food and Health, 39(2), 23–32. https://doi.org/10.12938/bmfh.19-023

Asemi, Z., Raygan, F., Bahmani, F., Rezavandi, Z., Talari, H. R., Rafiee, M., Poladchang, S., Mofrad, M. D., Taheri, S., Mohammadi, A. A., & Esmaillzadeh, A. (2016). The effects of vitamin D, K and calcium co-supplementation on carotid intima-media thickness and metabolic status in overweight type 2 diabetic patients with CHD. British Journal of Nutrition, 116(2), 286–293. https://doi.org/10.1017/S0007114516001847

Beulens, J. W. J., van der A, D. L., Grobbee, D. E., Sluijs, I., Spijkerman, A. M. W., & van der Schouw, Y. T. (2010). Dietary phylloquinone and menaquinones intakes and risk of type 2 diabetes. Diabetes Care, 33(8), 1699–1705. https://doi.org/10.2337/dc09-2302

Beulens, J. W. J., Booth, S. L., van den Heuvel, E. G. H. M., Stoecklin, E., Baka, A., & Vermeer, C. (2013). The role of menaquinones (vitamin K2) in human health. The British Journal of Nutrition, 110(8), 1357–1368. https://doi.org/10.1017/S0007114513001013

Caluwé, R., Vandecasteele, S., Van Vlem, B., Vermeer, C., & De Vriese, A. S. (2014). Vitamin K2 supplementation in haemodialysis patients: A randomized dose-finding study. Nephrology, Dialysis, Transplantation: Official Publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association, 29(7), 1385–1390. https://doi.org/10.1093/ndt/gft464

Dal Canto, E., Beulens, J. W. J., Elders, P., Rutters, F., Stehouwer, C. D. A., van der Heijden, A. A., & van Ballegooijen, A. J. (2020). The Association of Vitamin D and Vitamin K Status with Subclinical Measures of Cardiovascular Health and All-Cause Mortality in Older Adults: The Hoorn Study. The Journal of Nutrition. https://doi.org/10.1093/jn/nxaa293

Ding, Y., Cui, J., Wang, Q., Shen, S., Xu, T., Tang, H., Han, M., & Wu, X. (2018). The Vitamin K Epoxide Reductase Vkorc1l1 Promotes Preadipocyte Differentiation in Mice. Obesity, 26(8), 1303–1311. https://doi.org/10.1002/oby.22206

Dofferhoff, A. S. M., Piscaer, I., Schurgers, L. J., Walk, J., Ouweland, J. M. W. van den, Hackeng, T. M., Jong, P. A. de, Gosens, R., Lux, P., Daal, H. van, Maassen, C., Maassen, E. G. A., Kistemaker, L. E. M., Vermeer, C., Wouters, E. F. M., & Janssen, R. (2020). Reduced Vitamin K Status as A Potentially Modifiable Prognostic Risk Factor in COVID-19. https://doi.org/10.20944/preprints202004.0457.v2

Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit [European Food Safety Authority, EFSA] (2017). https://efsa.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.2903/j.efsa.2017.4780

Ferland, G. (2012). Vitamin K, an emerging nutrient in brain function. BioFactors (Oxford, England), 38(2), 151–157. https://doi.org/10.1002/biof.1004

Finnes, T. E., Lofthus, C. M., Meyer, H. E., Søgaard, A. J., Tell, G. S., Apalset, E. M., Gjesdal, C., Grimnes, G., Schei, B., Blomhoff, R., Samuelsen, S. O., & Holvik, K. (2016). A combination of low serum concentrations of vitamins K1 and D is associated with increased risk of hip fractures in elderly Norwegians: A NOREPOS study. Osteoporosis International: A Journal Established as Result of Cooperation between the European Foundation for Osteoporosis and the National Osteoporosis Foundation of the USA, 27(4), 1645–1652. https://doi.org/10.1007/s00198-015-3435-0

Fujita, Y., Iki, M., Tamaki, J., Kouda, K., Yura, A., Kadowaki, E., Sato, Y., Moon, J.-S., Tomioka, K., Okamoto, N., & Kurumatani, N. (2012). Association between vitamin K intake from fermented soybeans, natto, and bone mineral density in elderly Japanese men: The Fujiwara-kyo Osteoporosis Risk in Men (FORMEN) study. Osteoporosis International: A Journal Established as Result of Cooperation between the European Foundation for Osteoporosis and the National Osteoporosis Foundation of the USA, 23(2), 705–714. https://doi.org/10.1007/s00198-011-1594-1

Gajic-Veljanoski, O., Bayoumi, A. M., Tomlinson, G., Khan, K., & Cheung, A. M. (2012). Vitamin K supplementation for the primary prevention of osteoporotic fractures: Is it cost-effective and is future research warranted? Osteoporosis International: A Journal Established as Result of Cooperation between the European Foundation for Osteoporosis and the National Osteoporosis Foundation of the USA, 23(11), 2681–2692. https://doi.org/10.1007/s00198-012-1939-4

Gast, G. C. M., de Roos, N. M., Sluijs, I., Bots, M. L., Beulens, J. W. J., Geleijnse, J. M., Witteman, J. C., Grobbee, D. E., Peeters, P. H. M., & van der Schouw, Y. T. (2009). A high menaquinone intake reduces the incidence of coronary heart disease. Nutrition, Metabolism, and Cardiovascular Diseases: NMCD, 19(7), 504–510. https://doi.org/10.1016/j.numecd.2008.10.004

Geleijnse, J. M., Vermeer, C., Grobbee, D. E., Schurgers, L. J., Knapen, M. H. J., van der Meer, I. M., Hofman, A., & Witteman, J. C. M. (2004). Dietary intake of menaquinone is associated with a reduced risk of coronary heart disease: The Rotterdam Study. The Journal of Nutrition, 134(11), 3100–3105. https://doi.org/10.1093/jn/134.11.3100

Halder, M., Petsophonsakul, P., Akbulut, A. C., Pavlic, A., Bohan, F., Anderson, E., Maresz, K., Kramann, R., & Schurgers, L. (2019). Vitamin K: Double Bonds beyond Coagulation Insights into Differences between Vitamin K1 and K2 in Health and Disease. International Journal of Molecular Sciences, 20(4), 896. https://doi.org/10.3390/ijms20040896

Ho, H.-J., Komai, M., & Shirakawa, H. (2020). Beneficial Effects of Vitamin K Status on Glycemic Regulation and Diabetes Mellitus: A Mini-Review. Nutrients, 12(8). https://doi.org/10.3390/nu12082485

Hussein, A. G., Mohamed, R. H., Shalaby, S. M., & Abd El Motteleb, D. M. (2018). Vitamin K2 alleviates type 2 diabetes in rats by induction of osteocalcin gene expression. Nutrition (Burbank, Los Angeles County, Calif.), 47, 33–38. https://doi.org/10.1016/j.nut.2017.09.016

Janssen, R., Visser M.P.J., Dofferhoff, A.S.M., Vermeer, C., Janssen, W., Walk, J. (2020). Vitamin K metabolism as the potential missing link between lung damage and thromboembolism in Covid-19. British Journal of Nutrition, https://doi.org/10.1017/S0007114520003979

Je, S. H., Joo, N.-S., Choi, B., Kim, K.-M., Kim, B.-T., Park, S.-B., Cho, D.-Y., Kim, K.-N., & Lee, D.-J. (2011). Vitamin K supplement along with vitamin D and calcium reduced serum concentration of undercarboxylated osteocalcin while increasing bone mineral density in Korean postmenopausal women over sixty-years-old. Journal of Korean Medical Science, 26(8), 1093–1098. https://doi.org/10.3346/jkms.2011.26.8.1093

Kaesler, N., Magdeleyns, E., Herfs, M., Schettgen, T., Brandenburg, V., Fliser, D., Vermeer, C., Floege, J., Schlieper, G., & Krüger, T. (2014). Impaired vitamin K recycling in uremia is rescued by vitamin K supplementation. Kidney International, 86(2), 286–293. https://doi.org/10.1038/ki.2013.530

Kidd, P. M. (2010). Vitamins D and K as pleiotropic nutrients: Clinical importance to the skeletal and cardiovascular systems and preliminary evidence for synergy. Alternative Medicine Review: A Journal of Clinical Therapeutic, 15(3), 199–222.

Kim, S.-M., Kim, K.-M., Kim, B.-T., Joo, N.-S., Kim, K.-N., & Lee, D.-J. (2010). Correlation of undercarboxylated osteocalcin (ucOC) concentration and bone density with age in healthy Korean women. Journal of Korean Medical Science, 25(8), 1171–1175. https://doi.org/10.3346/jkms.2010.25.8.1171

Knapen, M. H. J., Drummen, N. E., Smit, E., Vermeer, C., & Theuwissen, E. (2013). Three-year low-dose menaquinone-7 supplementation helps decrease bone loss in healthy postmenopausal women. Osteoporosis International: A Journal Established as Result of Cooperation between the European Foundation for Osteoporosis and the National Osteoporosis Foundation of the USA, 24(9), 2499–2507. https://doi.org/10.1007/s00198-013-2325-6

Knapen, M. H. J., Braam, L. A. J. L. M., Drummen, N. E., Bekers, O., Hoeks, A. P. G., & Vermeer, C. (2015). Menaquinone-7 supplementation improves arterial stiffness in healthy postmenopausal women. A double-blind randomised clinical trial. Thrombosis and Haemostasis, 113(5), 1135–1144. https://doi.org/10.1160/TH14-08-0675

Knapen, M. H. J., Jardon, K. M., & Vermeer, C. (2018). Vitamin K-induced effects on body fat and weight: Results from a 3-year vitamin K2 intervention study. European Journal of Clinical Nutrition, 72(1), 136–141. https://doi.org/10.1038/ejcn.2017.146

Kurnatowska, I., Grzelak, P., Masajtis-Zagajewska, A., Kaczmarska, M., Stefanczyk, L., Vermeer, C., Maresz, K., & Nowicki, M. (2016). Plasma Desphospho-Uncarboxylated Matrix Gla Protein as a Marker of Kidney Damage and Cardiovascular Risk in Advanced Stage of Chronic Kidney Disease. Kidney & Blood Pressure Research, 41(3), 231–239. https://doi.org/10.1159/000443426

Lasemi, R., Kundi, M., Moghadam, N. B., Moshammer, H., & Hainfellner, J. A. (2018). Vitamin K2 in multiple sclerosis patients. Wiener Klinische Wochenschrift, 130(9–10), 307–313. https://doi.org/10.1007/s00508-018-1328-x

Li, Y., Chen, J. P., Duan, L., & Li, S. (2018). Effect of vitamin K2 on type 2 diabetes mellitus: A review. Diabetes Research and Clinical Practice, 136, 39–51. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2017.11.020

Lin, X., Brennan-Speranza, T. C., Levinger, I., & Yeap, B. B. (2018). Undercarboxylated Osteocalcin: Experimental and Human Evidence for a Role in Glucose Homeostasis and Muscle Regulation of Insulin Sensitivity. Nutrients, 10(7). https://doi.org/10.3390/nu10070847

Linus Pauling Institute, Micronutrient Information Center, Oregon State University (2014). Konsultiert am: 30. September 2020. https://lpi.oregonstate.edu/mic/vitamins/vitamin-K  

McCann, J. C., & Ames, B. N. (2009). Vitamin K, an example of triage theory: Is micronutrient inadequacy linked to diseases of aging? The American Journal of Clinical Nutrition, 90(4), 889–907. https://doi.org/10.3945/ajcn.2009.27930

Mozos, I., Stoian, D., & Luca, C. T. (2017). Crosstalk between Vitamins A, B12, D, K, C, and E Status and Arterial Stiffness. Disease Markers, 2017, 8784971. https://doi.org/10.1155/2017/8784971

Natural Medicines. Vitamin K/Professional handout. https://naturalmedicines.therapeuticresearch.com. Konsultiert am: 30. September 2020

O’Connor, E., Mølgaard, C., Michaelsen, K. F., Jakobsen, J., Lamberg-Allardt, C. J. E., & Cashman, K. D. (2007). Serum percentage undercarboxylated osteocalcin, a sensitive measure of vitamin K status, and its relationship to bone health indices in Danish girls. The British Journal of Nutrition, 97(4), 661–666. https://doi.org/10.1017/S0007114507433050

Park, M. H., & Hong, J. T. (2016). Roles of NF-?B in Cancer and Inflammatory Diseases and Their Therapeutic Approaches. Cells, 5(2). https://doi.org/10.3390/cells5020015

Piscaer, I., van den Ouweland, J. M. W., Vermeersch, K., Reynaert, N. L., Franssen, F. M. E., Keene, S., Wouters, E. F. M., Janssens, W., Vermeer, C., & Janssen, R. (2019). Low Vitamin K Status Is Associated with Increased Elastin Degradation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Journal of Clinical Medicine, 8(8), 1116. https://doi.org/10.3390/jcm8081116

Popko, J., Karpinski, M., Chojnowska, S., Maresz, K., Milewski, R., Badmaev, V., & Schurgers, L. J. (2018). Decreased Levels of Circulating Carboxylated Osteocalcin in Children with Low Energy Fractures: A Pilot Study. Nutrients, 10(6). https://doi.org/10.3390/nu10060734

Ramotar, K., Conly, J. M., Chubb, H., & Louie, T. J. (1984). Production of menaquinones by intestinal anaerobes. The Journal of Infectious Diseases, 150(2), 213–218. https://doi.org/10.1093/infdis/150.2.213

Riphagen, I. J., Keyzer, C. A., Drummen, N. E. A., De Borst, M. H., Beulens, J. W. J., Gansevoort, R. T., Geleijnse, J. M., Muskiet, F. A. J., Navis, G., Visser, S. T., Vermeer, C., Kema, I. P., & Bakker, S. J. L. (2017). Prevalence and Effects of Functional Vitamin K Insufficiency: The PREVEND Study. Nutrients, 9(12), 1334. https://doi.org/10.3390/nu9121334

RIVM. (2016). Inname van vitamine K door kinderen en volwassenen in Nederland. https://www.rivm.nl/documenten/inname-van-vitamine-k-door-kinderen-en-volwassenen-in-nederland Konsultiert am: 30. September 2020

Roumeliotis, S., Dounousi, E., Eleftheriadis, T., & Liakopoulos, V. (2019). Association of the Inactive Circulating Matrix Gla Protein with Vitamin K Intake, Calcification, Mortality, and Cardiovascular Disease: A Review. International Journal of Molecular Sciences, 20(3). https://doi.org/10.3390/ijms20030628

Shea, M. K., Booth, S. L., Gundberg, C. M., Peterson, J. W., Waddell, C., Dawson-Hughes, B., & Saltzman, E. (2010). Adulthood obesity is positively associated with adipose tissue concentrations of vitamin K and inversely associated with circulating indicators of vitamin K status in men and women. The Journal of Nutrition, 140(5), 1029–1034. https://doi.org/10.3945/jn.109.118380

Shioi, A., Morioka, T., Shoji, T., & Emoto, M. (2020). The Inhibitory Roles of Vitamin K in Progression of Vascular Calcification. Nutrients, 12(2). https://doi.org/10.3390/nu12020583

Silaghi, C. N., Ilyés, T., Filip, V. P., Farca?, M., van Ballegooijen, A. J., & Craciun, A. M. (2019). Vitamin K Dependent Proteins in Kidney Disease. International Journal of Molecular Sciences, 20(7). https://doi.org/10.3390/ijms20071571

Sogabe, N., Maruyama, R., Baba, O., Hosoi, T., & Goseki-Sone, M. (2011). Effects of long-term vitamin K1 (phylloquinone) or vitamin K2 (menaquinone-4) supplementation on body composition and serum parameters in rats. Bone, 48(5), 1036–1042. https://doi.org/10.1016/j.bone.2011.01.020

Schwalfenberg, G. K. (2017). Vitamins K1 and K2: The Emerging Group of Vitamins Required for Human Health. Journal of Nutrition and Metabolism, 2017. https://doi.org/10.1155/2017/6254836

Takeuchi, Y., Suzawa, M., Fukumoto, S., & Fujita, T. (2000). Vitamin K(2) inhibits adipogenesis, osteoclastogenesis, and ODF/RANK ligand expression in murine bone marrow cell cultures. Bone, 27(6), 769–776. https://doi.org/10.1016/s8756-3282(00)00396-3

Theuwissen, E., Cranenburg, E. C., Knapen, M. H., Magdeleyns, E. J., Teunissen, K. J., Schurgers, L. J., Smit, E., & Vermeer, C. (2012). Low-dose menaquinone-7 supplementation improved extra-hepatic vitamin K status, but had no effect on thrombin generation in healthy subjects. The British Journal of Nutrition, 108(9), 1652–1657. https://doi.org/10.1017/S0007114511007185

Tjwa, M., Bellido-Martin, L., Lin, Y., Lutgens, E., Plaisance, S., Bono, F., Delesque-Touchard, N., Hervé, C., Moura, R., Billiau, A. D., Aparicio, C., Levi, M., Daemen, M., Dewerchin, M., Lupu, F., Arnout, J., Herbert, J.-M., Waer, M., García de Frutos, P., … Moons, L. (2008). Gas6 promotes inflammation by enhancing interactions between endothelial cells, platelets, and leukocytes. Blood, 111(8), 4096–4105. https://doi.org/10.1182/blood-2007-05-089565

Tsugawa, N. (2015). Cardiovascular Diseases and Fat Soluble Vitamins: Vitamin D and Vitamin K. Journal of Nutritional Science and Vitaminology, 61 Suppl, S170-172. https://doi.org/10.3177/jnsv.61.S170

van Ballegooijen, A. J., Pilz, S., Tomaschitz, A., Grübler, M. R., & Verheyen, N. (2017). The Synergistic Interplay between Vitamins D and K for Bone and Cardiovascular Health: A Narrative Review. International Journal of Endocrinology, 2017, 1–12. https://doi.org/10.1155/2017/7454376

van Ballegooijen, A. J., & Beulens, J. W. (2017). The Role of Vitamin K Status in Cardiovascular Health: Evidence from Observational and Clinical Studies. Current Nutrition Reports, 6(3), 197–205. https://doi.org/10.1007/s13668-017-0208-8

van Ballegooijen, A. J., Beulens, J. W. J., Kieneker, L. M., de Borst, M. H., Gansevoort, R. T., Kema, I. P., Schurgers, L. J., Vervloet, M. G., & Bakker, S. J. L. (2020). Combined low vitamin D and K status amplifies mortality risk: A prospective study. European Journal of Nutrition. https://doi.org/10.1007/s00394-020-02352-8

van der Meer, J. H. M., van der Poll, T., & van ‘t Veer, C. (2014). TAM receptors, Gas6, and protein S: Roles in inflammation and hemostasis. Blood, 123(16), 2460–2469. https://doi.org/10.1182/blood-2013-09-528752

van Summeren, M., Braam, L., Noirt, F., Kuis, W., & Vermeer, C. (2007). Pronounced elevation of undercarboxylated osteocalcin in healthy children. Pediatric Research, 61(3), 366–370. https://doi.org/10.1203/pdr.0b013e318030d0b1

van Summeren, M. J. H., van Coeverden, S. C. C. M., Schurgers, L. J., Braam, L. A. J. L. M., Noirt, F., Uiterwaal, C. S. P. M., Kuis, W., & Vermeer, C. (2008). Vitamin K status is associated with childhood bone mineral content. The British Journal of Nutrition, 100(4), 852–858. https://doi.org/10.1017/S0007114508921760

van Summeren, M. J. H., Braam, L. A. J. L. M., Lilien, M. R., Schurgers, L. J., Kuis, W., & Vermeer, C. (2009). The effect of menaquinone-7 (vitamin K2) supplementation on osteocalcin carboxylation in healthy prepubertal children. The British Journal of Nutrition, 102(8), 1171–1178. https://doi.org/10.1017/S0007114509382100

Viegas, C. S. B., Rafael, M. S., Enriquez, J. L., Teixeira, A., Vitorino, R., Luís, I. M., Costa, R. M., Santos, S., Cavaco, S., Neves, J., Macedo, A. L., Willems, B. A. G., Vermeer, C., & Simes, D. C. (2015). Gla-rich protein acts as a calcification inhibitor in the human cardiovascular system. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 35(2), 399–408. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.114.304823

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Wagatsuma, K., Yamada, S., Ao, M., Matsuura, M., Tsuji, H., Iida, T., Miyamoto, K., Oka, K., Takahashi, M., Tanaka, K., & Nakase, H. (2019). Diversity of Gut Microbiota Affecting Serum Level of Undercarboxylated Osteocalcin in Patients with Crohn’s Disease. Nutrients, 11(7). https://doi.org/10.3390/nu11071541

Wasilewski, G. B., Vervloet, M. G., & Schurgers, L. J. (2019). The Bone-Vasculature Axis: Calcium Supplementation and the Role of Vitamin K. Frontiers in Cardiovascular Medicine, 6, 6. https://doi.org/10.3389/fcvm.2019.00006

Wei, F.-F., Drummen, N. E. A., Schutte, A. E., Thijs, L., Jacobs, L., Petit, T., Yang, W.-Y., Smith, W., Zhang, Z.-Y., Gu, Y.-M., Kuznetsova, T., Verhamme, P., Allegaert, K., Schutte, R., Lerut, E., Evenepoel, P., Vermeer, C., & Staessen, J. A. (2016). Vitamin K Dependent Protection of Renal Function in Multi-ethnic Population Studies. EBioMedicine, 4, 162–169. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2016.01.011

Yamaguchi, M., & Weitzmann, M. N. (2011). Vitamin K2 stimulates osteoblastogenesis and suppresses osteoclastogenesis by suppressing NF-?B activation. International Journal of Molecular Medicine, 27(1), 3–14. https://doi.org/10.3892/ijmm.2010.562